《自然》雜志撰文聚焦老年疾病治療

　　飲食、基因和藥物研究表明，延緩一種與年齡有關的疾病或許可以使患者遠離其他疾病。至少，一系列分子方法似乎可以設定生理衰老的速度。

2011年，100歲高齡的Fauja Singh在為英國愛丁堡馬拉松賽作準備。

　　衰老會帶來一系列問題。超過70%的65歲以上的人患有兩種或更多的慢性病，諸如關節炎、糖尿病、癌癥、心臟病和中風。飲食、基因和藥物研究表明，延緩一種與年齡有關的疾病或許可以使患者遠離其他疾病。至少，一系列分子方法似乎可以設定生理衰老的速度。

　　《自然》指出，研究人員已經發現了讓嚙齒動物長壽和健康的方法。限制老鼠的卡路里攝入量最多可延長其壽命的50%。和控制組老鼠相比，這些“非常高壽的老鼠”在死亡時表現出明顯疾病的可能性更低。尸體解剖分析顯示，在長壽老鼠中，腫瘤、心臟病、神經退化和代謝性疾病通常少發或推后發生。換句話說，延長壽命似乎也能 “使生命更健康”。

　　當前延長健康壽命的手段——更好的飲食和有規律的鍛煉是有效的。但是仍有改進的空間，尤其是在個體化治療方面。在動物身上行之有效的分子方法也應該進行人體測試，以發現延緩衰老和與年齡有關疾病的干預手段。臨床研究人員必須為人體試驗找到可行的辦法。

　　根據生物模式發現的長壽方法似乎一樣適用于人類，并且能以多種方式實現。百歲老人的基因研究表明，荷爾蒙和新陳代謝系統是關鍵。長期限制攝入卡路里能夠促進新陳代謝加速及分子結構變化，使老人的身體具有與年輕人身體相似的特性，尤其是在炎癥和營養攝取方面。老鼠實驗表明，當限制攝入卡路里時，它們能夠活得更長，而具有相似突變的人患上癌癥和糖尿病的幾率更低。

　　一些通過分子方法增加動物壽命的方法會受到獲得批準的實驗藥物的影響。癌癥和移植器官排斥藥物例如雷帕霉素能夠延長老鼠和蠕蟲的壽命，其機理在于抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）——負責蛋白質合成及細胞的增殖和生存。另一方面，與mTOR具有相似細胞處理機制的去乙酰化酶蛋白，能夠被高濃度的天然高分子化合物例如紅酒中的白藜蘆醇激活，激活后的去乙酰化酶蛋白能夠延長新陳代謝失調的肥胖老鼠的壽命。但是，過度使用天然高分子化合物或合成物質將與衰老、糖尿病及代謝綜合征一樣影響分子作用機制。

　　控制飲食也具有相似的效用。動物實驗表明，控制卡路里和蛋白質的攝入量能起到與服用雷帕霉素和二甲雙胍相似的效果，并且能夠快速地引發細胞反應，增強抗壓能力，減少氧化性損傷和炎癥反應。研究者通過嚙齒類動物實驗發現，節制飲食能有效對抗糖尿病、癌癥、心臟病及神經退行性疾病。目前，研究者手頭上有許多可以對抗衰老的方法有待進行臨床實驗。

　　被忽略的現狀

　　《自然》認為，科學家并沒有利用這些最新的科研成果對抗隱約可見的衰老危機；臨床醫生并不十分清楚分子機制對衰老的影響及其對疾病的廣泛影響；在實驗室中的研究者對臨床實驗中服藥過量或藥物的副作用一知半解；研究者過多地關注如何延緩和治愈疾病；老年病專家則應當與中年人甚至更年輕的人開展合作。

　　科研資金不足使問題變得更加嚴重，衰老研究所獲得的資金相對于疾病研究所獲得的資金來說實在是太少了。美國國家老齡化研究所衰老生物學部門只獲得了美國國立衛生研究院（NIH）1%的資金，卻承擔著絕大多數殘疾和慢性病生物機制的研究。絕大多數資金都著眼于特定的疾病研究，例如老年癡呆癥，很少有研究把目光著眼于與多種疾病有關的壽命問題研究。同樣的問題在歐洲和日本也在上演。

　　科學家如何才能測試有可能延長壽命的各種方法呢？從規范飲食以及與基因相關的健康老化研究中獲得的人類數據很重要，這些數據能夠幫助研究者在臨床前實驗中選出最有效的方法。動物實驗應當設計得更加貼近人類的具體情況，例如脆弱指數就經常應用到人類研究中，因此老鼠研究中也應當設計出相似的指數。

　　適當的臨床實驗是必要的。動物實驗可以為研究者提供許多生物標記的備選物質，例如DNA分子損傷，氧化應激作用下的蛋白質和脂肪等。與此同時，臨床實驗同樣能夠收集如血液、肌肉及脂肪等關鍵樣本的數據以供分子分析，就如同研究阿司匹林對防范心臟病的作用一樣。

　　基金機構應當建立由科學家組成的委員會，專門評估動物身上哪些衰老生物標記與人類最契合，并按照可行性列出優先級以供進一步評估。研究者可以讓多個年齡層次的人服用在動物實驗中被證明有效的藥物，并據此評估哪種生物標記最有效。同時，節食或其他不涉及藥物的方法也應當被納入到評估系統中來。

　　心態的轉變是最重要的。無論是在生物研究領域還是衛生保健領域，治病救人所獲得的經濟激勵總是比改善身體健康狀況所獲得的經濟激勵更多。谷歌于去年成立了一家專門研究對抗衰老的生物技術公司——Calico，但是，公共資金也需要加入到對抗衰老的戰斗中來。否則，人們將不得不為衛生保健投入越來越多的資金，最終將陷入人口危機。

　　研究者已經大致清楚為何人類會衰老。過去數十年中，老年病學家已經研發出多套實驗用來評估人類的心理狀態會隨著衰老發生怎樣的改變。例如，胰島素清除葡萄糖能力的高低預示著患有糖尿病風險的高低；動脈硬化可能在未來導致高血壓和認知障礙；骨質密度的下降預示著骨質的危機等。

　　縝密的研究應當將年輕人和老年人分作兩組進行對比研究，或長期追蹤同一個體的健康狀況，只有如此才能建立多種有效的衰老生物標記。實際上，對于65歲以上老人來說，研究者可以通過衡量他們的握力、平均行走速度、坐下和起立的能力推斷他們的預期壽命以及可能的殘疾情況。

　　這些評估能夠讓研究者了解服用藥物或養生的生活方式是否能夠延壽。美國和歐盟的監管機構正在考慮綜合利用藥物和養生生活方式兩種方法進行臨床實驗，為患有與年齡相關疾病如肌肉減少癥的患者提供治療，并評估治療方法的有效性。

　　動物試驗的靈感

　　與此同時，研究人員已經調查了不同動物模型的衰老分子機制。遺傳和藥理操縱可以增加蠕蟲、蒼蠅和嚙齒動物的壽命。有證據表明，這些操作也可能增加健康壽命。此外，百歲老人和嚴格堅持健康生活方式的實驗組直到臨終前，健康狀況一直良好。衰老的速度，似乎是可塑的，而不是固定的。

　　《自然》指出，為了研究如何在人類衰老時最好地保持其身體功能，研究人員必須找到動物實驗和臨床評估間的共同點。人體幾種隨著年齡增長而衰退的功能也可以在嚙齒動物身上進行評估。科學家認為，是時候在模式生物（尤其是嚙齒動物）上擴大功能評估范圍了。

　　2004年，美國國家老齡化研究所啟動了一個項目，旨在測試延長哺乳動物壽命的方法。該機構提供了多種設施評估在標準環境下不同老鼠的同種參數。不幸的是，大多數測試結果是在動物死后才得到的。

　　很少有研究追蹤活體動物衰老時伴隨的身體機能下降：骨骼變薄、心臟功能減退和認知能力下降。5年前，首個全面評估衰老小鼠心血管功能的論文才公開發表。類似的，針對衰老基本生物學原理的會議將焦點集中在分子機制上。

　　單純地依靠改變某個基因并不一定能改變某個器官或生物體的機能。科學家認為，一種減緩衰老的藥物能減慢幾類器官系統的機能下降，但很少有實驗室進行動物實驗證明這一點。其中一家開展此項工作的是明尼蘇達州羅契斯特市梅奧診所健康壽命評估實驗室。該實驗室評估了肌肉力量和認知障礙，并測試了身體組成、代謝率、胰島素敏感性、運動協調性、骨骼密度和運動能力。加州諾瓦托市Buck老齡化研究所也進行了類似的研究。科學家認為，有必要開展更多這樣的研究。