XI因子（factor XI，FXI）缺乏又稱血友病C或血漿凝血活酶前質缺乏，是一種遺傳性凝血功能障礙性疾病，主要表現為活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）延長。該病為常染色體顯性或不完全隱性遺傳，1953年由Rosenthal等描述，發生率僅為1/105。由于其潛在的出血風險，患有該病的女性不建議妊娠，因此有關合并FXI缺乏的妊娠婦女剖宮產麻醉的報道很少。本文報道了北京大學第三醫院收治的1例FXI缺乏孕婦行剖宮產手術的圍麻醉期處理經過。
1臨床資料
患者女性，28歲，91 kg，主因“停經38周，發現凝血異常5周”入院。患者孕期規律產檢，于孕17+周發現輕度貧血，予口服鐵劑補血治療；孕33周外院查凝血功能示APTT 51.6 s，于北京大學第三醫院復查61.8 s，血管性血友病因子（von willebrand factor，vWF）143.6%，FXI活性小于1%，孕37周于外院經糾正后查APTT正常，FXI活性4%，以“宮內孕38周，孕1產0，先天性凝血因子XI缺乏癥”收入北京大學第三醫院。
患者既往體健，無明顯出血傾向，否認家族性遺傳疾病史。
入院查體：心率80 次/min，血壓121/66 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。一般情況好，心肺未及明顯異常，雙下肢不腫。宮高37 cm，腹圍107 cm，先露頭，胎方位枕左前位，先露淺定，胎心率142次/min，非應激試驗反應型，子宮松弛好。
輔助檢查：血紅蛋白（hemoglobin，HGB）106 g/L，紅細胞壓積0.306；纖維蛋白（原）降解產物（fibrin degradation product，FDP）<5，血漿硫酸魚精蛋白副凝固試驗（plasma protcmine paracoagulation test，3p test）陰性，抗凝血酶Ⅲ（antithrombin III，AT-III）80.0，D-二聚體（D-dimer）0.28。APTT 69 S；超聲心動圖示左心房、左心室略增大，二尖瓣輕度反流，左心室射血分數67%。余未見明顯異常。
如院后北京大學第三醫院組織血液科、產科、麻醉科、兒科、耳鼻喉科及重癥加強護理病房相關多學科會診討論診斷與圍手術期處理，一致認為患者“先天性凝血因子XI缺乏癥”診斷成立，圍術期出血風險極大，尤其黏膜出血傾向高。血液科認為患者應維持FXI活性25%～30%以上，目前國內無FXI制劑，可輸新鮮冰凍血漿（fresh frozen plasma，FFP）或凝血酶原復合物替代治療，但存在血栓風險，需嚴密監測APTT及FXI水平，警惕血栓栓塞及大量輸注血制品所致的心臟衰竭風險。患者FXI缺乏有胎兒遺傳傾向，胎兒患有同樣疾病致產程中宮縮引起顱內出血風險加大，產科認為宜選擇剖宮產終止妊娠。
麻醉科選擇全身麻醉協助手術，細致操作防止氣管插管黏膜出血，做好圍術期大出血可能的處理預案。由于該病有遺傳傾向，新生兒有凝血功能異常以及大出血風險，兒科建議保留臍帶血，監測血常規及C反應蛋白，娩出后轉兒科行凝血檢查及相關處理。
耳鼻喉科協助處理可能的鼻黏膜出血。術后轉入重癥加強護理病房加強監測。輸血科積極協調保證血液及特殊血制品充足到位。
根據血液科會診意見，術前給予患者輸注FFP治療，監測APTT、FXI水平（表1），并監測輸注凝血物質后生命體征情況（表2）。經以上意見處理3 d后，患者凝血并未達到預期，產科再次請血液科會診，血液科認為APTT達正常范圍，標準方案為補充凝血因子，改善凝血功能，現情況特殊，應向患者及家屬詳細交代病情，同時積極剖宮產終止妊娠。
經醫院醫務處協調、家屬及患者簽字同意后于入院后第3天行“子宮下段剖宮產手術”。采用全身麻醉，快速序貫誘導，經口氣管內插管，過程順利，吸入七氟烷及一氧化二氮維持麻醉，胎兒娩出后給予阿片類鎮痛藥。胎兒娩出順利，生后無窒息，1 min及5 min Apgar評分均10分，轉兒科繼續治療；麻醉過程順利，術中輸入乳酸鈉林格液1 000 mL、羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液250 mL和血漿400 mL，術中出血300 mL，尿量100mL。
術后患者轉ICU嚴密監測病情變化，根據血液科意見間斷輸注FFP支持治療至切口愈合，監測APTT和FXI水平（表2）。術后生命體征及FXI水平、APTT及治療方案情況見表3、4。
患者未出現手術及麻醉相關并發癥，經密切監護和治療，母嬰于術后第8天出院。
2討論
FXI是一種由肝細胞和巨核細胞合成的凝血因子，在體內半衰期大約為60 h。FXI缺乏是一種顯性或不完全隱性遺傳性凝血功能障礙，常為純合子基因突變，而雜合子基因突變者FXI活性通常為15%～70%。患者常因創傷、手術后意外出血不止或APTT延長而被發現，兩種基因突變型患者在臨床上均可能出現出血不止的癥狀。
一般而言，內源性凝血途徑中的任何一種凝血因子水平降低15%～30%即可出現AFTT延長。
FXI活性低于15%即為嚴重缺乏，但FXI是唯一一種特殊的凝血因子，表現為它的血漿水平與出血表現不一致，因此血漿FXI的水平并不能決定患者是否會在手術時發生大出血。
研究發現，FXI缺乏患者的出血風險與個人史和家族史密切相關。如果患者曾因外傷等有過大出血，或家庭其他成員曾出現大出血的情況，則患者因手術而發生出血的風險就很大，因此除了FXI水平及APTT，個人史及家族史可以用來作為指導臨床決策的參考。
妊娠期女性會在生理上出現一系列變化，包括凝血因子的改變，如纖維蛋白原增加，VII、VIII、IX、X因子活性增加，III因子濃度下降等，而胎膜及蛻膜也含有大量組織凝血活酶（VI因子）。通常認為在妊娠期FXI水平會下降，但也有報道稱FXI水平不發生變化。
由于FXI在凝血途徑中的特殊性，目前對FXI缺乏的患者行椎管內麻醉是否安全，意見尚不統一。本身女性妊娠期凝血功能就會發生改變，所以對妊娠合并FXI缺乏患者麻醉方法的選擇，麻醉醫生出于安全及法律的考慮一般不會選擇椎管內麻醉。
Singh等1綜述了13例FXI缺乏（FXI水平在15%-50%之間）孕婦的麻醉處理，其中9例接受椎管內麻醉（硬膜外麻醉7例，蛛網膜下腔麻醉1例，蛛網膜下腔聯合硬脊膜外麻醉1例），3例接受全身麻醉，1例經陰道分娩，均未出現圍術期大出血及麻醉相關并發癥。Salomon等道了62例FXI缺乏孕婦的產后轉歸，發現圍術期發生大出血的概率很低，但他們并未報道麻醉方面的相關情況。
本研究認為，并非所有FXI嚴重缺乏的產婦都需要在分娩前進行FXI替代治療，只有曾有大出血經歷的患者需進行治療。David等報道了3例合并FXI缺乏的產婦生產時的麻醉處理，其中1例自然分娩，2例行剖宮產手術，均接受了FFP治療和硬膜外麻醉，
未出現麻醉相關并發癥。還有1例FXI嚴重缺乏同時FXI抵抗的孕婦，APTT 74 s，在輸注2 U FFP后APTT并未得到糾正，于全身麻醉下行剖宮產術，沒有出現麻醉并發癥。有報道1例FXI缺乏的男性患者出現了自發性硬膜外血腫。
全身麻醉因全麻藥物對新生兒的不良影響限制了其在剖宮產術中的應用，但從麻醉給藥到胎兒娩出3 min內是安全的。本例患者既往健康，無手術史，對于高危產婦全身麻醉下的剖宮產術，技術嫻熟的術者與資深麻醉醫師的配合至關重要。
本例患者從麻醉開始、切開皮膚到胎兒娩出共用了3 min，新生兒出生無窒息，手術順利，恢復良好。
國外文獻報道FFP改善患者凝血功能的方案在理論上是可行的。大量輸注血漿會導致孕婦心臟負荷加大的風險不可輕視，產科手術時機的把握應及時果斷且不盲目冒險。FFP輸注的風險包括血管內容量超負荷、過敏反應和血液傳播感染。文獻報道FFP補充治療的劑量是10-20 mL/kg，一般均采用上限輸注FFP，未見有心力衰竭與栓塞報道，有一例高齡患者本身有基礎高凝傾向，發生了肺栓塞和新生兒栓塞。考慮本例患者年輕，既往健康，肝腎功能正常，心功能I級，既往無個人和家族出血史，體重91 kg，根據孕婦一般血容量80-100 mL/kg左右，估計該患者的血容量大約7 200-9 000 mL，為減少心力衰竭風險，我們用最低的劑量（10 mL/kg）輸注FFP，試探性改善圍手術期凝血因子水平，術中總補液量在1 650 mL，嚴密監測生命體征，未見明顯異常，但是考慮到術前每日FFP的輸注，術中不應再加除血漿外的膠體輸注，又考慮術中出血300 mL，所以FFP的輸注量為600-800 mL更為合理。
通過本例患者的圍術期治療過程和參考國外文獻，本研究認為，目前對于FXI缺乏孕產婦的處理缺乏規范化常規性的指南，現有文獻報道僅有有限的參考價值，對于合并FXI缺乏的特殊罕見病例，首先應該綜合地進行評估，包括個人既往是否有出血史，是否有家族遺傳史，以預測圍術期大出血的可能性；其次應多學科合作，特別是參考血液科的意見進行治療。
一般FXI活性低于15%，通常需要在圍術期輸注FFP進行替代治療，而FXI活性高于50%則很少導致嚴重的大出血。輸注濃縮FXI及重組XIIa也是可以選擇的治療方法，但對于高危血栓栓塞的患者應謹慎使用。至于麻醉方式的選擇，對FXI缺乏的患者行椎管內麻醉理論上存在風險。對于每一個病例強調采用個體化原則，充分告知椎管內麻醉的風險，根據每個病例的實際情況采取個體化方案，各種方法的利弊可能會有所不同。
本例妊娠合并嚴重FXI缺乏患者孕前及孕中并無明顯出血傾向，在整個圍術期也并未出現不可控制的大出血及麻醉相關并發癥，因此也印證了FXI水平并不能決定是否會出現大出血這一臨床現象，但我們并未因此放松警惕，通過對該患者既往史及家族史的詳細了解，以及根據血液科和其他各學科的會診意見，我們為患者制定了詳細的圍術期FXI替代治療計劃及大出血的搶救策略，并制定子宮動脈介入治療和子宮切除預案，以備大出血時搶救患者生命，兒科也充分準備對新生兒進行搶救和治療，并且術后送至ICU進行嚴密監護和治療，這些都是該患者安全度過圍術期不可缺少的步驟，因此，通過該病例及相關病例報道，我們得出結論，對于妊娠合并FXI缺乏的患者，圍術期應根據產婦情況進行充分的個體化判斷、處理和良好的醫患溝通，加強多學科的溝通協作，并且不單純依靠凝血因子檢測決定處理方案，這對該特殊罕見疾病的處理至關重要，從患者出院時的FXI因子水平也證實患者的情況并不能完全單純用理論去考量。