上海生科院揭示神經遞質多巴胺“回收”的新機制

　　多巴胺是大腦中一種重要的神經遞質，它參與生理和病理條件下人和哺乳動物的許多活動，尤其在運動調節、學習和記憶以及藥物成癮過程中起著關鍵作用。產生多巴胺這一神經遞質的神經元（即多巴胺能神經元）對所釋放的多巴胺采取了類似于“返回式衛星”的管理方式，即根據大腦活動需要釋放多巴胺，同時又利用多巴胺轉運體作為多巴胺的“回收泵”，將釋放出去的多巴胺適時、適量地予以回收，這樣既達到調節細胞外多巴胺濃度，適應生理活動需要的目的，又能使多巴胺得到重復再利用，節能增效。一旦多巴胺“回收泵”系統發生功能障礙，就會發生多種中樞神經系統疾病，例如藥物成癮等。那么，多巴胺的“回收泵”是如何被精確調控的呢？目前學術界對這一過程的了解仍然非常有限。

　　在中國科學院上海生命科學研究院神經科學研究所研究員周嘉偉的指導下，助理研究員朱樹勇與博士研究生趙成江和吳瑩瑩等組成的團隊經過多年的潛心研究，發現一種小G蛋白的調節因子Vav2能夠通過調節多巴胺轉運體在質膜的分布，從而顯著改變多巴胺“回收泵”系統的轉運效率。如果將Vav2基因敲除，“回收泵”功能異常提升，就會使大腦伏隔核多巴胺的含量明顯升高。為了尋找控制多巴胺“回收泵”的“開關”，研究人員利用分子生物學實驗手段篩選到膠質細胞源性神經營養因子GDNF的受體Ret。

　　他們的研究結果顯示，GDNF和Ret可以作為撥動和調節多巴胺“回收泵”的“開關”而起作用。當這套“開關”失靈（如Ret基因敲除）的時候，動物呈現類似于Vav2基因敲除小鼠的表現。過去一般認為，GDNF及其受體Ret主要是掌管多巴胺能神經元的存活，因此，他們的這一發現拓展了人們對神經營養因子GDNF作用的傳統認識。

　　值得一提的是，上述對多巴胺“回收泵”的調節機制具有腦區的特異性，這套“開關”主要在與獎賞和藥物成癮起始相關的腦區——伏隔核發揮作用。長期以來，人們對大腦中各主要多巴胺能系統之間在多巴胺“回收泵”的調節機理方面是否存在差別這一問題不甚了解，因此，周嘉偉研究組的這一成果揭示了大腦伏隔核與其它主要多巴胺能系統在分子水平上的顯著差別，這將為理解和調控藥物成癮的形成過程提供重要的理論依據。確實，在該研究中他們發現Vav2基因缺失所導致的多巴胺“回收泵”機制失調可以有效抑制可卡因所致的藥物成癮的形成過程，表明作為一條全新的信號轉導通路，GDNF/Ret/Vav2信號傳導通路在可卡因成癮的治療中具有潛在的重要作用。

　　上述研究成果已于7月7日以Identification of a Vav2-dependent mechanism for GDNF/Ret control of mesolimbic DAT trafficking 為題在線發表在國際學術期刊《自然·神經科學》上。該研究受到了科技部“973”項目、國家自然科學基金委員會和神經科學國家重點實驗室等的資助。

圖：生理情況下，GDNF促進Ret/DAT（多巴胺轉運體）/Vav2蛋白復合物內吞，下調多巴胺轉運體在質膜的表達和功能。在Vav2基因缺失情況下，多巴胺轉運體在質膜的表達和功能異常增強，導致中腦邊緣系統多巴胺水平的顯著上升。