上海生科院闡明ADAR1調控人源胚胎干細胞神經分化的新機制

　　2月24日，國際學術期刊《細胞研究》（Cell Research）在線發表了中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所陳玲玲研究組和計算生物學研究所楊力研究組的最新研究論文ADAR1 is required for differentiation and neural induction by regulating microRNA processing in a catalytically independent manner。該研究發現并揭示了RNA編輯修飾酶ADAR1作為RNA結合蛋白調控miRNA產生，并調控人源胚胎干細胞神經分化的新功能和新機制。

　　作為重要的轉錄后調控（post-transcription regulation）方式，RNA編輯（主要是A-to-I RNA編輯）和修飾（如甲基化和假尿嘧啶化等），在不改變基因組DNA序列的情況下，可通過對轉錄組RNA堿基修飾來調控基因表達的信息和水平，實現廣泛的表觀轉錄組調控（epitranscriptome regulation）。A-to-I RNA編輯（即腺苷(A)被催化水解脫氨成為肌苷(I)的編輯修飾）由RNA編輯酶－腺苷脫氨酶（Adenosine Deaminase Acting on RNA，ADAR）催化產生。這種RNA編輯修飾在人中最為豐富。迄今，已在人轉錄組中發現至少上百萬個A-to-I RNA編輯位點，比小鼠中的A-to-I RNA編輯位點高上百倍，比果蠅和線蟲至少高上千倍。已有研究揭示ADAR1對小鼠和果蠅發育至關重要，如小鼠ADAR1缺失導致胚胎發育停滯并致死。同時，ADAR1基因的突變與神經系統紊亂相關疾病密切相關，但其具體分子機制不明；ADAR1在人發育早期如早期神經發育等過程中的作用和機制不詳。

　　陳玲玲研究組利用建立的人胚胎干細胞定向神經分化體系為模型，通過抑制其表達，與楊力課題組合作在全轉錄組水平系統研究了ADAR1對人胚胎干細胞定向神經分化的影響。研究發現，降低ADAR1的表達并不影響人胚胎干細胞的干性，但降低了其定向分化為神經細胞的潛能。有意思的是，抑制ADAR1的表達，顯著地改變了人胚胎干細胞定向神經分化過程中重要mRNA和miRNA的表達，但是mRNA和miRNA表達水平的改變并不依賴于ADAR1的RNA編輯活性，而是由其RNA結合蛋白能力決定的。進一步機制研究證明，除了A-to-I催化活性，ADAR1還具有RNA結合蛋白功能活性。ADAR1可以直接結合前體miRNA（如pri-miR302等）的莖環結構，調控與干細胞干性維持和命運決定相關的miRNA（如miR302家族等）的加工成熟，進而改變了人胚胎干細胞定向分化為神經細胞的能力。該研究結果在全轉錄組水平闡明了ADAR1作為RNA結合蛋白調控miRNA產生、并促進人源胚胎干細胞定向神經分化的新功能及其機制，對深入探索ADAR1在人早期發育過程中的功能研究意義重大。

　　該課題主要由生化與細胞所博士后陳田、博士研究生向劍鋒與計算生物學所博士后朱閃閃在研究員陳玲玲和楊力共同指導下合作完成，得到了國家基金委、科技部和中科院等機構的經費支持。

　　上海生科院闡明ADAR1調控人源胚胎干細胞神經分化的新機制