上海生科院Cancercell發表癌癥研究新成果

　　來自中國科學院上海生命科學研究院的研究人員證實，VGLL4是胃癌中一種潛在的腫瘤抑制因子，其可通過直接與YAP競爭結合TEADs抑制胃癌生長。并由此提出了對抗YAP驅動的一些人類癌癥的一種新治療策略。這些研究成果在線發表在2月10日的《癌細胞》(Cancer cell)雜志上。

　　中科院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所的季紅斌(Hongbin Ji)研究員、張雷(Lei Zhang)研究員和周兆才(Zhaocai Zhou)研究員是這篇論文的共同通訊作者。

　　胃癌(GC)是一種最常見的惡性腫瘤，是人類健康的最大威脅，全球腫瘤中8%的發病率和死亡率由其引起，是排名第二位的最常見癌癥死亡原因，這一疾病在東亞地區尤為常見。由于早期胃癌無明顯癥狀，大多數患者就診時已到中晚期，因此使得治療并不理想。此外，復發也是導致治療失敗的一個重要因素，胃癌患者在接受手術切除治療后5年生存率水平仍然較低。因此當前臨床上迫切需要新的預后標記物以及開發出新型的治療策略。

　　Hippo信號通路是在從果蠅到人類的許多物種中負責調控細胞大小、器官體積的一條保守信號通路。這一信號通路以Hippo (Hpo; 哺乳動物MST1/2)和Warts(Wts; 哺乳動物LATS1/2)形成的重要激酶級聯反應為特征，其激活可導致下游轉錄輔激活因子Yorkie (Yki; 哺乳動物YAP/TAZ)磷酸化，由此阻止它與DNA轉錄因子Scalloped (Sd; 哺乳動物TEADs/TEF)互作及Scalloped反式激活。Hippo信號通路失活可促進增殖，抑制凋亡，由此提高癌癥的風險。

　　作為下游的效應因子，YAP在Hippo信號通路中發揮著關鍵的細胞增殖調控作用。盡管在某些情況下有可能發揮了一種抑制子功能，大多數的研究報告將YAP描述為一種癌蛋白，在包括肺癌、肝癌、結腸癌、胰腺癌和乳腺癌等大量的人類癌癥中可常常看到YAP表達升高以及核定位。人們日益認識到YAP是一種有潛力的重要治療靶點。然而，有關特異性YAP抑制劑以及它們在癌癥治療中的潛在治療應用研究仍然相當有限，迄今為止只有少量的小分子抑制劑研究報道。

　　作為一種轉錄輔激活因子，YAP不包含任何的DNA結合結構域，它只能通過與TEADs互作，誘導促進細胞增殖以及抑制凋亡的靶基因表達來發揮作用。與YAP相似，哺乳動物VGLL1-4蛋白也不包含任何的DNA結合結構域，它們是通過自身的Tondu(TDU)結構域與TEADs配對來發揮轉錄調控功能。

　　不同于VGLL1-3蛋白在N端區域共同具有一個保守的TDU結構域，VGLL4在C端具有兩個部分保守的TDU結構域。迄今為止的大多數研究確定了VGLL1-3是TEADs相關的轉錄輔激活因子，而對于VGLL4的功能還不是太清楚。近期，中科院和其他的一些研究小組在果蠅和人類中確定 VGLL4作為一種轉錄阻遏蛋白，抑制了YAP誘導的過度生長和腫瘤形成。但對于VGLL4在人類胃癌中的潛在作用及臨床應用還不是很確定。

　　在這篇文章中，研究人員證實VGLL4在胃癌中具有重要的臨床意義，它發揮了重要的腫瘤抑制作用，并可作為一種有潛力的預后標記物。VGLL4可直接與YAP競爭結合TEADs。重要的是，研究人員發現VGLL4的串聯TDU結構域是其抑制YAP活性的必要以及充分條件。在體內外實驗中，研究人員證實一種模擬VGLL4這一功能的肽能夠有力地抑制腫瘤生長。這些研究結果表明，采用一種VGLL4模擬肽來破壞YAP-TEADs互作，有可能是對抗 YAP驅動的胃癌以及其他一些癌癥類型的一種有潛力的治療策略。