不樂觀！新冠病毒疫苗可能會失效

　　今年七月，全球新冠病毒感染確診病例已將近1500萬例，截止到7月22日，死亡人數高達60萬。

　　SARS-CoV-2研究的焦點始終圍繞著一些棘狀蛋白，這些名為spikes的蛋白質通過ACE2受體與人類細胞結合，然后急劇改變形狀，撬開細胞膜與冠狀病毒的外膜融合，打開了冠狀病毒感染的大門。波士頓兒童醫院領導的一項研究首次將spike蛋白凍在了感染“前”和感染“后”的形狀。

　　7月21日發表在《Science》雜志上的這項研究還捕捉到了spike蛋白的一些令人驚訝的特征，它也是我們抗體的主要靶蛋白，也是目前用于人體試驗的大多數疫苗中的蛋白質。

　　Bing Chen博士為首的研究人員認為，新發現的這些意想不到的特征可能有助于SARS-CoV-2躲過免疫系統，并在環境中存活更長時間。它們也可能對疫苗和治療的發展產生影響。

　　利用低溫電子顯微鏡技術，Chen和他的同事在波士頓兒童分子醫學部建立了spike蛋白的結構，包括病毒和細胞膜融合前后的結構。他們顯示，在融合后的“后”狀態下，這種蛋白質呈現出一種折疊在自身上的硬發卡形狀。

　　有趣的是，他們還發現，spike蛋白有時會過早地從原來的“前”型變成“后”型，而病毒卻沒有與ACE2受體結合。

　　“我們認為構象變化有兩種途徑，”Chen說。“一種是ACE2依賴性的，允許病毒進入宿主細胞。第二種是獨立于ACE2的。”

　　冠狀病毒防御機制？

　　由于這種自發的形狀變化，冠狀病毒顆粒通常同時具有兩種形態的spike蛋白，堅硬的“后”形略突出于病毒表面。Chen認為，即使不與細胞結合，也能呈現出這種交替的形狀，這可能有助于保持SARS-CoV-2在環境中的生存能力，例如，當SARS-CoV-2降落在表面時，它能牢牢吸附住不易被分解。這可以解釋為什么病毒在不同的表面上能存活數小時到數天。

　　Chen說：“大多數病毒在宿主外存活時間不長。我們認為這些融合后的spikes的剛性結構可以保護病毒。”

　　逃避免疫檢測

　　研究人員推測，讓一些spikes過早地變身融合后的形式也可能保護SARS-CoV-2不受我們的免疫系統的傷害，從而誘導出非中和的抗體，并且無法抑制病毒。實際上，融合后的spikes可能作為誘餌分散免疫系統。

　　研究小組還驚訝地發現，融合后的spikes與融合前的spikes相似，在其表面均勻分布的位置有聚糖或糖分子。聚糖是幫助病毒避免免疫檢測的另一個特征。

　　Chen認為，他的研究小組的發現對疫苗開發有一定的啟示。他指出，目前使用spike蛋白刺激免疫系統的疫苗配方可能有融合前和融合后形式的不同混合物，這可能會限制其保護效果。

　　“我們需要考慮如何穩定spike蛋白，”他說。“如果這種蛋白質不穩定，你也許可以誘導抗體，但它們在阻斷病毒方面的效果會較差。也可能存在批次間的差異。”

　　Chen教授研究艾滋病病毒多年。他們之前的工作幫助他的團隊在研究SARS-CoV-2方面取得了進展。

　　由于這兩種病毒都被稱為包膜病毒，它們需要將它們的細胞膜與它們想要進入的細胞膜融合。它們都使用相同的杰克刀形狀變化，而且它們的表面都有用糖裝飾的spike蛋白。最后，開發中和抗體的挑戰也困擾著HIV疫苗的開發——它也分散了免疫系統的注意力，產生了多種抗體，而這些抗體并不能關閉病毒。

  “我認為SARS-CoV-2可能比HIV更容易成為攻擊目標，但我們必須拭目以待，”Chen說。“如果第一輪疫苗在第三階段試驗中效果不佳，對spike結構的新理解可能有助于我們設計出更強的疫苗。”