中科院發表最新Nature文章

　　來自中國科學院上海藥物研究所、美國國立衛生研究院、南加州大學等機構的研究人員，在G蛋白偶聯受體（GPCR）研究領域取得重大研究突破，揭示出了人類P2Y1受體的三維結構，發現了這一受體具有兩個完全不同的配體結構位點。這些重要的研究成果發表在3月30日的《自然》（Nature）雜志上。

　　中國科學院上海藥物研究所的吳蓓麗（Beili Wu）研究員和趙強（Qiang Zhao）研究員是這篇論文的共同通訊作者。兩位研究員的主要研究方向都是從事GPCR的結構生物學以及基于結構的新藥發現研究。第一作者為博士研究生張丹丹（Dandan Zhang）。

　　G蛋白偶聯受體（GPCR）是一個龐大的跨膜蛋白家族，大約有八百個成員。這些蛋白位于細胞表面，負責識別和結合特殊的信號分子（配體）。GPCR的細胞外部分與配體結合之后，會將信號傳遞到細胞內部，然后G蛋白將信號放大并通過一系列生化反應激活細胞應答。上述過程對于細胞的正常功能是至關重要的，發生一點小故障就可能引起嚴重的疾病。

　　正因如此，GPCR成為了現代藥物開發中最重要的靶標，目前臨床上超過三分之一的治療藥物都是靶向GPCRs——包括過敏癥和心臟藥物，針對中樞神經系統和抗抑郁的藥物。2012年的諾貝爾化學獎頒給了“G蛋白偶聯受體”研究領域做出杰出貢獻的三位科學家。

　　人類的嘌呤能GPCRs可分為兩個亞家族：Gq偶聯的P2Y1R樣受體和Gi偶聯的P2Y12R樣受體。P2Y1R和P2Y12R都可以被ADP激活誘導血小板活化，后者在血栓形成中發揮極其重要的作用。阻斷兩個受體中的任何一個都可以顯著減少ADP誘導的血小板聚集。盡管目前大多數抗凝血藥物都是對P2Y12R起作用，P2Y1R一直被認為一個有前景的新靶點。而就縮短出血時間而言P2Y1R抑制劑相比P2Y12R抑制劑可能更具有安全優勢。除血小板聚集，P2Y1R還參與了許多其他的生理過程，如血管炎癥、星形膠質細胞中的Ca2+波傳播及細胞外信號調節激酶激活等。

　　核苷酸類抑制劑MRS2500是一種強有力的P2Y1R拮抗藥，能夠完全阻斷ADP誘導的血小板凝聚，有效減少動脈血栓形成，這使得它成為了一個有吸引力的候選抗血栓藥。而近期Bristol-Myers Squibb制藥公司發現了另一種配體非核苷酸類抑制劑BPTU，可作為一種新型的P2Y1R拮抗藥來治療血栓形成，它可以大大降低血小板聚集，且對出血的影響極小。

　　為了了解這些抗血栓形成藥物識別P2Y1R的機制以推動新藥發現，研究人員獲得了人類P2Y1R與MRS2500的復合物晶體，以及人類P2Y1R與BPTU的復合物晶體，分辨率分別達到2.7埃和2.2埃。這些晶體結構揭示出P2Y1R具有兩個完全不同的配體結合位點，并提供了原子水平上P2Y1R獨特配體結構模式的細節。

　　研究人員發現MRS2500識別的是P2Y1R的7個跨膜束內的一個結合位點，它與從前確定的P2Y12R結構中的核苷酸結合位點在形狀和位置上完全不同，代表了另一個P2YR亞家族。而BPTU則作用于受體蛋白的外表面，深埋于細胞膜的脂分子中，結合在一個變構口袋上，使得它成為了第一個完全定位在螺旋束外的高選擇性GPCR配體。

　　新研究揭示出的P2Y1R受體的三維結構細節將幫助化學家研發副作用更低的新藥物，造福一大批病人。考慮到這些藥物數十億美元的市場，這一有助于研發P2Y1R受體新藥的新發現，具有極大的價值。