為什么要用基因修飾小鼠進行研究？

2001年，拉斯克基礎醫學獎頒發給一項極具有創造性和影響力的技術發明: 一種對小鼠基因組進行人工改造的方法——敲除基因。

故事可以追溯到1987年，Capecchi和Smithies根據染色體同源重組的原理，在小鼠胚胎干細胞（mES）水平首次實現了外源基因的定點整合，這就是廣為人知的ES基因打靶技術。

應用這種技術，科學家和醫生們可以制備“基因修飾”小鼠模型。由于人類與小鼠基因共享程度高，這些被“基因修飾”的小鼠成為了人類疾病最佳實驗模型。廣義的“基因修飾”，除了基因敲除，還包括過表達，基因敲入，基因點突變等。隨著Crispr/Cas9編輯技術的成熟，基因修飾小鼠的制備難度進一步降低，因而應用頻率也就越來越高。

而應用基因修飾小鼠進行研究究竟有何意義呢？

01、發現基因功能

基因修飾小鼠被廣泛應用于基因功能的研究中，由于小鼠與人類基因的相似性，可以將這些基因的功能類推至人類身上。

例如中科院專家通過肝臟特異性Arid1a敲除小鼠進行研究，發現Arid1a可特異的調控肝細胞重編程。若在肝細胞中特異性敲除Arid1a基因，會抑制肝臟門靜脈損傷所誘導的肝細胞去分化，導致肝臟的損傷修復出現缺陷。

02、研究人類疾病機制

利用基因編輯技術在小鼠身上模擬人類疾病，是研究疾病發病機理的最佳手段。

例如Tnfrsf11b敲除小鼠模型具有典型的骨質疏松癥和動脈鈣化的表型（簡稱“骨質疏松小鼠”），可以為“人類骨質疏松癥”治療藥物的篩選和評價、骨質疏松基因治療、破骨細胞和成骨細胞的相互作用機制等研究提供理想的動物模型和新型研究手段，具有重要的理論意義和應用價值。

03、加速藥物研發和藥效評估

基因修飾小鼠對藥物研發做出的貢獻不容小覷。基因修飾的疾病模型小鼠是藥物開發不可或缺的研究工具；另外，在近來火熱的腫瘤免疫治療領域中，免疫檢查點基因修飾人源化小鼠也為抗體藥物的臨床前藥效評價提供可靠模型。