從羅氏無N糖基化的PDL1抗體說起

　　Fc融合蛋白一般通過Fc的FcRn 介導的循環提高目標蛋白藥物的半衰期，改善藥代動力學特征，作用機制不依賴于ADCC/CDC活性。一些非癌適應癥抗體藥物，以及腫瘤免疫療法抗體藥物如PD-1/PD-L1抗體，其作用機制同樣不依賴于ADCC、CDC活性。這時Fc的細胞毒性作用ADCC、CDC可能帶來不必要的副作用。

　　雖然大部分上市的抗體/融合蛋白藥物都保留了天然的序列和N-糖基化，但一些新上市的抗體藥物和在研抗體/融合蛋白藥物，正在通過改造這些結構以得到更好的安全性和穩定性。本文僅舉幾例。

　　一、羅氏PD-L1抗體Atezolizumab

　　羅氏的PD-L1抗體藥物采用最直接的辦法，突變掉298位的N-糖基化位點，仍采用動物細胞表達。

　　二、韓美LAPS技術平臺

　　韓美的LAPS技術平臺，應用于多肽（胰島素、GLP-1等），其中糖尿病藥物于2015年以44億美元的天價賣給賽諾菲。LAPS基于Fc的長效機制，通過化學偶聯而非融合表達。Fc段采用大腸桿菌表達，體外用化學方法與目的蛋白偶聯。Fc自然也就沒有N-糖基化修飾。

　　三、Genexine的HyFc融合蛋白技術平臺

　　Genexine的HyFc平臺，同樣基于Fc的長效機制，但采用天然IgG4與IgD的組合，即hybrid Fc。HyFc為一種融合蛋白，采用動物細胞表達，但IgG4與IgD的ADCC/CDC活性遠低于IgG1，這類似于禮來的度拉魯肽，IgD的部分另一作用是提供一更加靈活穩定的鉸鏈區。

　　Genexine將HyFc技術平臺用于多個蛋白藥物開發長效化biobetter。2015年10月，Genexine與天士力達成合作協議，設計5個產品：其中GX-H9（長效生長激素）、GX-G6（長效GLP-1）、GX-G3（長效G-CSF）已經進入臨床階段，GX-P2（長效PD-1）、GX-G3（長效GLP-2）處于臨床前研究階段。協議總金額1億美元，首付款2000萬美元。

　　2016年2月，Genexine與復星旗下凱茂生物達成合作協議，凱茂生物獲得GX-E2（長效EPO）在中國大陸及港澳臺地區的權益，總里程碑金額達到4450萬美元。

　　四、總結

　　Biobetter是規避biosimilar惡性競爭的另一條突破口，這種研發模式因其較小的投入更適合專注技術的公司，也是近年來韓國生物制藥企業迅速嶄露頭角的重要原因。

　　以抗體藥物/融合蛋白為例，單純的Fc融合技術是顯而易見的，很難獲得ZL保護，相應的容易陷入與biosimilar一樣的無序競爭。如果能在傳統的技術平臺上，深入挖掘，形成獨有的ZL技術平臺，通過授權/合作開發等方式快速切入國際市場，產生的現金流可以進行進一步的深入研發，相比資本市場獲得資金具有更大的自主性與靈活性，這或許是中小生物藥研發企業崛起的一條重要路徑。