低血糖的常見病因有胰島素瘤、應用降糖藥物、胰腺外腫瘤、早期糖尿病以及胃腸手術后等使血糖過度利用；皮質醇等激素不足，糖原沉積癥等酶缺乏病；肝硬化、肝癌等獲得性肝病；重度營養不良、妊娠后期等營養底物不足；乙醇、心得安、水楊酸等其它因素使血糖生成不足，等等，均可導致低血糖。神經體液對胰島素分泌及/或糖代謝調節欠穩定，或因迷走神經緊張性增高，使胃排空加速可引起功能性低血糖。
低血糖病因很多，據統計可多達100種疾病，仍在發現其他病因。本癥大致可分為器質性低血糖。(指胰島和胰外原發病變，造成胰島素、C肽或胰島素樣物質分泌過多所致)；功能性低血糖(指患者無原發性病變，而是由于營養和藥物因素等所致)；反應性低血糖(指患者多有自主神經功能紊亂，迷走神經興奮，使得胰島素分泌相應增多，造成臨床有低血糖表現)。
10314例尸檢中證實44例(0.4%)為胰島素瘤。正常人血糖受多因素調控，如中樞神經系統內分泌腺、肝臟、胃腸、營養、以及運動等因素等。升糖激素有胰高糖素、腎上腺素、腎上腺皮質激素、生長激素、甲狀腺素及一些胃腸激素等。降糖激素僅有胰島素及C肽。血糖升降還可受很多生理因素的影響如禁食48～72h，劇烈運動，飲酒，哺乳可致低血糖，新生兒及老年人血糖往往偏低等。低血糖也可由長期糖攝取不足或吸收不良引起肝糖原儲備減少，肝糖原分解酶減少，促進血糖升高的激素不足，胰島素與C肽或其他降糖物質增多，組織消耗血糖過多，以及一些中毒因素如水楊酸和蘑菇中毒等皆可誘發低血糖綜合征。