免疫細胞凋亡（一）

   生存和死亡是存在于所有生物的一對矛盾，它們維持著生物界的平衡，機體的免疫系統亦不例外，免疫細胞的增殖和死亡是免疫系統得以保持自身平衡的重要條件。

　　細胞的死亡是人們很早就注意到的現象。1972年Kerr首先提出了有別于一般死亡意義的一種新的概念，稱之為凋亡（apoptosis)。對凋亡的研究近年來進展很快，引起了多學科的廣泛重視，為腫瘤和自身免疫性疾病的防治等研究方面提供了新的思路。

　　一、凋亡的生物學特征

　　（一)凋亡的概念

　　細胞的死亡有兩種方式，第一種是細胞在受到嚴重的操作后發和的死亡，通常表現為細胞的突然死亡。在死亡過程的最早期，線粒體的功能和形態即發生變人經，繼之，細胞失去自身平衡，細胞膜的操作導致滲透壓平衡的失調，細胞出現腫脹，最后胞膜破裂，胞漿內容物外泄，引起組織器官的炎癥反應，這種方式被稱為壞死（necrosis)。

　　另一種細胞死亡的方式是1972年Kerr等在正常的生理狀態下觀察到的，這處死亡方式最初被描述為一種正常生理狀態下的形態學改變。8年以后，這個實驗小組將這種形式的細胞死亡命名為凋亡，以區別于壞死。凋亡是機體的正常細胞在受到生理性和病理性刺激后啟動的自發的死亡過程，是一種主動的、信號依賴的過程，包括胞漿內Ca2+、cAMP升高，RNA和蛋白質合成增加。其典型的特征是一種內源性核酸內切酶的激活和由此導致的細胞染色體DNA的降解，DNA在核小體外被切斷，形成約185bp或整數倍長度的DNA片段，DNA電泳時形成特征性的梯形（ladder)電流條帶。這種細胞死亡方式的另一個特點是，降解的胞漿及胞核成份被包裹于膜性成分中而形成凋亡小體（apoptosis bodies)，胞膜成份和結構的改變可以被吞噬細胞表面的粘附分子及磷脂酰絲氨酸受體（phosphatidylserine receptor)快速識別，凋亡細胞被吞噬并降解，因此不引起局部的炎癥反應。

　　（二)凋亡與壞死、程序化細胞死亡

　　壞死是由于補體或裂解性病毒等致細胞裂解因素造成的細胞胞膜的直接損傷，或是由于其它因素干擾胞膜上的能量依賴泵的功能而造成細胞水分、離子濃度的失衡，導致細胞膜破裂，胞漿內容物外泄，進而引起炎癥，是一種病理狀態下的細胞死亡。

　　在描述細胞死亡的術語中，還有一個概念是程序化細胞死亡（programmed cell death,PCD)。PCD最初是發育學的一個術語，是指機體發育過程中出現的一系列與發育相關的細胞生理性死亡過程。后來，這個概念被用來指由基因介導的細胞死亡，例如放射性照射的未成熟T細胞經歷的死亡過程。啟動PCD的因素通常為正常的生理信號，其發生需要有某些基因的表達，給將發生PCD的細胞加入RNA或蛋白質合成抑制劑，不但不會促進PCD的發生，反而延遲或阻止PCD的發生。醫學全.在線.網.站.提供

　　凋亡和程序化細胞死亡并不是完全相同的，大部份的PCD過程伴有凋亡的形態學改變。但某些物種組織細胞在發育過程中經歷的PCD并沒有凋亡典型的胞膜出泡、染色質局限化和DNA降解。本文中，我們把凋亡和程序化細胞死亡當成是一種通用的概念。

　　（三)與凋亡相關的基因

　　所有的PCD過程都有新基因的表達和蛋白質的合成，在絕大多數凋亡也是如此。PCD所需的蛋白在正常的細胞中是非組成性表達的，即這些基因的表達是誘導性的。已報道有大量的基因可能與PCD的發生有關，它們促進或抑制PCD的發生，如c-fos、c-myc、TGF-β、p53、bcl-2、apt-4、apt-5、nuc-1、ces-2、ced-3、egl-1等。到目前為止，這些基因中只有小部分被確定為PCD所必需，如p53和cel-1等。到目前為止，這些基因中只有小部分被確定為PCD所必需，如p53和c-myc的表達可以誘導某些T細胞和白血病細胞發生PCD，將p53基因轉入白血病細胞中即可迅速引起PCD。bcl-2是抵抗PCD的基因，bcl-2基因的缺失突變將促進PCD的發生。目前，這些基因影響PCD的機制還不十分清楚。

　　二、免疫細胞中的凋亡

　　各種免疫細胞都存在有凋亡的現象，這對保持免疫系統的平衡十分重要。誘導免疫系統PCD的因素有生理性和非生理性的。生理性因素如細胞因子濃度的改變、B細胞發育過程中Ig基因的重排等。非生理地因素如電離輻射、加熱、藥物等。體外培養的淋巴細胞對電離輻射尤為敏感，即使暴露在2-5Rad下也能產生形態改變，X身線和Y射線可誘導靜止期的淋巴細胞出現典型的凋亡改變，這一過程有賴于大分子的合成。加熱對于胸腺細胞來說是一種PCD凋亡特征的DNA降解。其它因素如甲醇、DMSO等在低濃度條件下可誘導PCD，濃度過高時則引起細胞的壞死。

　　（一)干細胞

　　干細胞在骨髓的造血環境中受到基質細胞、細胞外基質、生長因子和抑制因子的作用。這些因素共同作用，控制造血干細胞的自我更新和分化。細胞因子在造血干細胞的凋亡過程中發揮重要的作用，IL-3、GM-CSF、IL-6等不僅對于造血干細胞的增殖分化是必須的，而且對保持干細胞的存活也是必不可少的。去除這引起細胞因子將是致干細胞發生凋亡。因此，有的學者提出了一類新的造血因子概念，即造血挽救因子（survival factors)，這類因子的存在可以阻斷細胞凋亡的機制，通過其嘗試的變化影響凋亡，達到地造血干細胞調節的作用。EPO、IL-3、GM-CSF、G-CSF等對造血干細胞凋亡均有抑制作用。目前認為EPO對凋亡的抑制機理是，紅系干細胞發育從CFU-E或更早的BFU-E開始進入對EPO的依賴階段，在這一時期，如果失去EPO的維持，紅系干細胞將發生凋亡，EPO的作用只是抑制干細胞發生凋亡，但對細胞的DNA合成并漢骨促進作用。CFU-E中的紅系干細胞在無EPO存在的條件下培養16小時，70%的DNA被降解，在EPOSCF存在的條件下，DNA的降解比率分別為3%和42%。