免疫細胞凋亡（二）

   （二)T細胞

　　1.胸腺細胞的發凋亡　淋巴干細胞通過血流進入胸腺，在胸腺中的發育成熟過程中要發生基因的重排和分化，同時，胸腺細胞要經歷嚴格的選擇過程，只有那些對自身MHC分子親和力較高的細胞克隆才被允許發育為CD4+和CD8+雙陽性細胞（陽性選擇)。其中那些對自身抗原和力較高的胸腺細胞必須清除（陰性選擇)。胸腺細胞在胸腺中的陽性選擇和陰性選擇是通過凋亡機制來實現的，其機制與胸腺細胞和胸腺基質細胞間的相互作用有關。大部分的胸腺細胞是未經陽性選擇或陰性選擇過的，因此其平均壽命很短，只有3-4天，代表了胸腺中凋亡的整體水平。在胸腺細胞中，凋亡與內源性糖皮質激素有關，未成熟胸腺細胞對糖皮質激素是敏感的，而成熟T細胞對糖皮質激素則是抵抗的。

　　2.活化T細胞與凋亡　靜止T細胞受到絲裂原CD3-TCR抗體的誘導而發生增殖，產生細胞因子。同樣的信號在未成熟T細胞和T細胞雜交瘤則誘導細胞的凋亡，這種凋亡也稱為活化誘導的細胞死亡（activation-induced cell death, AICD)。決定這種差別的因素目前還不完全清楚，可能與Ca2+流量和蛋白激酶C（PKC)有關。蛋白激酶C可以阻斷引起核酸內切酶海參性所需的Ca2+流，它可能通過抗原刺激依賴的第二因子（如IL-1激活的蛋白激酶C)的存在與否來誘導凋亡或增殖。

　　活化誘導的細胞死亡并不僅僅限于未成熟的胸腺細胞和T細胞雜交瘤，在成熟的外周T細胞也發現了類似的情況。表達TCRαβ或TCRγδ的小鼠和人T細胞在受到抗CD3-TCR抗體、PHA或抗Fas單抗的誘導時發生凋亡。

　　（1)活化狀態的外周T細胞更易發生凋亡：經絲裂原活化和體外擴增培養的人外周T細胞對凋亡更為敏感。小鼠脾臟T細胞在對凋亡易感之前也需要受到抗原的激活。在活化的T細胞中，對凋亡的敏感性在CD4+和CD8+T細胞亞群之間無差異，在小鼠CD4+細胞中，Th1和Th2亞群之間亦無明顯的區別。

　　（2)細胞因子在凋亡中的作用：目前關于細胞因子在體外誘導和阻止凋亡中發揮作用的報道不盡一致。在輔助性T細胞亞群和細胞毒T細胞亞群中，不僅其激活和增殖需要依賴IL-2，其存活也需要IL-2的支持。如在上述細胞的培養基中支除IL-2可使細胞在6小時內進入PCD。在體內，這種對細胞因子的信賴性與機體在抗原清除后擴增的效應淋巴細胞亞群的消失有關。以防止過高和維持時間過長的免疫應答。

　　（3)抗原誘導的T細胞的凋亡：抗CD3單克隆抗體及PHA雖然能有效地誘導外周T細胞的活化，但它們不是生理性的刺激劑。目前認為AICD也能以抗原特異性的方式發生于T細胞，如超抗原葡萄球菌腸毒素（SF)能在體外及體內誘導活化T細胞的凋亡。抗原誘導的T細胞的凋亡也發生于同種異體抗原的刺激，當同時異體抗原再次刺激機體時，有20%-30%的同種異體反應細胞發生了AICD。

　　（4)AICD的調節及其意義：相同的抗原在通過CD3-TCR刺激靜止T細胞活化的同時，也啟動了活化T細胞的凋亡過程。那么，靜止細胞和活化細胞發生凋亡是如何調節的呢？一種可能的機制是某一特定的T細胞克隆的活化和凋亡是同時進行的，抗原的量決定增殖抑或凋亡。SE超抗原在誘導部分活化細胞（40%-50%)凋亡的同時，也有MHCⅡ抗原陽性的抗原提呈細胞的作用下誘導其余T細胞（50%-60%)的增殖。AICD是外周T細胞克隆清除（clonal deletion)的一種機制，有助于機體免疫耐受機制的建立，也是對細胞免疫調節的補充。當抗原活化的T細胞與特異性抗原接觸時誘導部分T細胞發生AICD，使得機體能在一定范圍內限制免疫應答的強度。