全表型關聯研究將遺傳性癌癥基因與其他表型聯系起來

　　一項新的全表型關聯研究發現，遺傳性癌癥基因的致病變異可以影響其他惡性但也非惡性的特征。

　　美國國家人類基因組研究所和其他地方的研究人員表示，檢查與遺傳性癌癥基因相關的其他表型可以更好地了解疾病病因并改進治療方法。

　　正如他們周四在 JAMA Oncology 上報道的那樣，研究人員對超過 214,000 名個體的遺傳和表型數據進行了 PheWAS，復制了已知的基因表型關聯并發現了新的關聯。這些新的關聯不僅與其他腫瘤疾病有關，還與慢性胃炎或胰腺炎等一系列其他特征有關。

　　NHGRI 的資深作者 Joshua Denny 及其同事在他們的論文中寫道：“這些發現表明，EHR 數據集中的 PheWAS 有可能擴大我們對遺傳性癌癥基因致病和可能致病變異患者的表型和疾病過程的了解。”

　　使用來自三個隊列的數據——電子病歷和基因組測序隊列、英國生物庫和遺傳癌癥登記處——研究人員檢查了大約兩打癌癥相關基因中種系致病或可能致病變異與不同表型之間的關聯。該分析包括 BRCA1、BRCA2 和 PTEN 等基因以及 ATM、CHEK2 和 PALB 等基因，并利用參與者健康記錄中的 ICD-9-CM 和 ICD-10-CM 代碼作為表型。

　　通過他們的分析，研究人員證實了在線孟德爾遺傳數據庫中記錄的 38 種原發基因-癌癥關聯中的 38 種和近 70% 的基因-表型關聯。他們進一步確定了 19 個不在 OMIM 中的新關聯，這些關聯影響了 13 個遺傳性癌癥基因。

　　新的關聯包括與其他腫瘤疾病的新聯系。例如，CHEK2 中的致病性或可能致病性變異與白血病和漿細胞腫瘤有關，而 ATM 中的致病性或可能致病性變異與胃癌和胰腺癌有關。他們還指出，MUTYH 中的雙等位基因致病或可能的致病變異與腎癌有關。

　　與此同時，其他關聯與非惡性條件有關。 BRCA1 和 BRCA2 的致病性或可能致病性變異與卵巢囊腫相關，而 PTEN 變異與慢性胃炎相關，而 MEN1 變異與急性胰腺炎相關。研究人員指出，這些關聯是在從分析中剔除先前患有癌癥診斷的個體之后成立的。

　　通過對參與者的電子健康記錄和其他數據的進一步調查，研究人員發現其中一些關聯可能源于潛在疾病的癥狀。例如，研究人員注意到 RET 的致病性變異與復視之間存在聯系，但認為復視可能是由包括腫瘤在內的神經內分泌疾病引起的。

　　Denny 及其同事指出，需要進行更多的研究來證實這些新的關聯。盡管如此，他們表示他們的發現表明 PheWAS 可以幫助發現與遺傳性癌癥基因變異相關的其他表型。

　　在 JAMA Oncology 的相關評論中，來自克利夫蘭診所的 Kailin Yang 和 Jacob Scott 表示，這項研究的影響可能超出其與遺傳性癌癥基因致病變異相關的表型的擴展。他們補充說，這項研究表明，可以通過整合測序和電子健康記錄數據來收集新信息。

　　他們說，這種方法可以納入更多不同的研究參與者群體。在 Denny 及其同事的分析中，超過一半的參與者是女性，盡管他們指出，包括的隊列在非歐洲血統群體中的代表性不同，從 21.9% 到 6% 不等。

　　“制定策略讓來自不同種族背景的患者參與進來，并將這些策略應用于低收入和中等收入國家，這將極大地擴大 PheWAS 在全球范圍內的影響，”Yang 和 Scott 補充道。