惡性雀斑樣痣臨床上可與不少皮損類似，其中與交界痣和混合痣最為相似，因后者均可發展為惡性黑素瘤，因此區別它們是否惡變十分重要。臨床上凡有黑痣迅速增大，顏色加深，周圍發紅；疼痛或瘙癢；表面潰破，結痂或出血：周圍有衛星狀損害發生者，均應懷疑惡變。組織學上提示可疑惡變的指征為表皮上部出現單個或成群黑素細胞；真表皮交界處的痣細胞呈不典型性增主，除見排列成巢狀黑素細胞外，尚見黑素細胞不規則分布于基底細胞層。通常黑痣在真皮內的濾細胞由淺層到深層逐漸變小、變長，成為小梭形細胞，惡變時真皮深層細胞不變小（缺乏成熟）。惡性雀斑樣痣惡變的絕對指征是核間變和不典型，主要為核增大，形態不規則深染和出現非典型性核分裂。此外惡性黑素瘤尚應與色素性基底細胞上皮瘤、脂溢性角化病、化膿性肉芽腫、Kaposi肉瘤以及甲下外傷性血腫等鑒別。