1.慢性活動性肝炎：主要原因是在這些患者的組織學檢查中發現碎片狀壞死，這一現象現被認為是該病的一個特征。依靠膽道造影可以解決兩者鑒別診斷的困難。此外，慢性活動性肝炎患者多有急性肝炎病程，常有肝炎接觸史，或輸血、注射污染等，發病年齡較輕，一般在發病2～3周后黃疸逐漸消退，血清ALT明顯升高而GGT與ALP不增高或僅輕度增高等特點，可資鑒別[2]。
2.繼發性硬化性膽管炎：該病多有膽管疾病反復發作史或膽管手術史，膽管的炎性狹窄多為環狀，狹窄部位短，膽管黏膜上皮損傷明顯，可有糜爛、潰瘍和肉芽腫形成，常伴有結石。而膽管狹窄部較長，且病變主要在黏膜下層，呈纖維化改變，膽管黏膜完好無損，是兩者主要區別點。
3.原發性膽管炎：少數病例發病前僅為肝內的或肝外的膽管，當僅有肝內膽管病變時，則應注意與原發性膽管炎相鑒別。原發性膽管炎是一種多發于年輕女性的疾病，組織學上表現為非化膿性膽管炎，血清中含有高滴度的抗體，在肝外膽管不發生病變。大多發生于男性，許多患者伴有潰瘍性結腸炎，無血清標記出現或抗體滴度較低可資鑒別。
4.原發性膽管癌：該病發病年齡通常在40～50歲，常有體重減輕或消瘦，手術探查及組織學檢查可以確診。對于節段性或彌漫性膽管狹窄的PSC病例，由于膽道的廣泛狹窄及膽管樹的廣泛纖維化，將其與膽管癌區別開來較為困難，尤其是當肝內膽管未被侵及時，肝內膽管廣泛性擴張更常見于膽管癌而不常見。但有肝外膽管狹窄者，一定要考慮膽管癌的可能，必要時可行細胞學或活檢以排除膽管癌。值得注意的是具有惡變傾向性，無論在初診或隨訪時，都應考慮到惡變的可能性。黃疸突然加重，膽道造影顯示膽道或膽道節段性明顯擴張，出現息肉樣包塊，且直徑≥1.0cm，進行性狹窄或擴張等，則應考慮已發生膽管癌。此時采用血清腫瘤標記物(CEA、C19-9)和膽道細胞學檢查，磁共振膽道造影和ECT等方法。
5.原發性膽汁性肝硬化：該病發病年齡以20～40歲多見，病程徐緩，黃疸有波動，伴肝脾大，血清抗線粒體抗體陽性，免疫球蛋白明顯增高，診斷、鑒別診斷上較少困難。
6.自身免疫重疊綜合征(AIH/PSC)：該綜合征具有自身免疫性肝炎(AIH)和PSC癥狀，同時符合二者的診斷標準，即高球蛋白血癥，抗核或抗平滑肌抗體陽性，肝活檢證明有膽道改變，并具有肝門區域壞死-炎癥活動的自身免疫性肝炎患者，應考慮并發重疊綜合征的可能。這時需行膽道造影以確診或排除自身免疫重疊綜合征。應當注意，在患有潰瘍性結腸炎并有持續肝功不良的患者中，確有自身免疫性活動性肝炎存在。