HIF中α亞基上的脯氨酸殘基會透過HIF脯氨酰羥化酶羥基化，而使其能被 VHL E3泛素連接酶辨識并泛素化，之后透過蛋白酶體使其被快速降解。這只會發生在含氧量正常的條件。但在缺氧條件下，HIF脯氨酰羥化酶會被抑制，因為它利用氧作為輔助基質。
在琥珀酸去氫酶復合物中，電子轉移的抑制是因為SDHB或SDHD基因的突變，其會導致琥珀的積聚，進而抑制HIF脯氨酰羥化酶的活性，穩定HIF-1,α，這被稱為偽組織缺氧。
HIF-1，當持續在缺氧條件下，正向調節多種基因以能在低含氧量的情況下生存。 HIF-1能調節的酵素包括糖解作用酶，使其能以不耗氧的方式合成三磷酸腺苷；還有血管內皮生長因子（VEGF），能促進血管新生。HIF-1的觸發，是借由HIF-反應元件（HREs）結合到了啟動子上的NCGTG序列。
已有實驗證明，肌A激酶錨定蛋白（mAKAP）組成的E3泛素連接酶能作用于HIF-1，影響其穩定性與定位，使其移動至細胞核中。 當 mAKAP 耗盡或因其他因素干擾 mAKAP 定位在細胞核(心肌細胞)周圍區域時，會影響了HIF的穩定性，與其他和缺氧相關基因的轉錄活性。因此，將對氧氣敏感的信號物件“區域化”，可能影響缺氧時反應的進行。
在過去，與缺氧環境下HIF的調控機制資訊相較而言，含氧量正常時透過NF-κB介入的HIF調控機制和功能訊，尚處于不明確的狀況。同樣的，HIF-1α亞基的穩定性，在非缺氧環境下，其運作機制也是未知的。但近期指出，NF-κB（NF-κB）是HIF-1α在正常含氧量下的直接調節因子。以小干擾RNA作用在NF-κB上發現到，其會影響HIF-1α mRNA 的表現程度，因此證實了NF-κB能HIF-1α的表現。最后，當進行腫瘤壞死因子-α(TNAα)治療時，NF-κB被大量誘導表現，HIF-1α表現程度也受到影響。HIF-1和HIF-2具有不同的生理作用。 HIF-2用于調節成人體內的紅血球生成素。