劉慶芬：雙向奔赴，成就抗生素“綠色”制造

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中國科學院過程工程所（以下簡稱過程工程所）研究員劉慶芬的辦公室春意正濃，一盆蝴蝶蘭正在絢麗開放，粉紅色的花朵在綠葉襯托下生機盎然。

不久前，接受《中國科學報》采訪時，談論起養花心得，劉慶芬說：“澆水、施肥、換盆等關鍵點都要恰到好處，就像做科研，基礎研究和關鍵技術開發要相輔相成，科研成果落地轉化要結合行業發展痛點，才能解決行業難題，實現科學家和企業家的相互成就。”

30多年來，劉慶芬一直堅守在抗生素等原料藥制造新技術開發及基礎研究前沿。近年來，為解決抗生素制造高污染、高毒性等“卡脖子”難題，帶領團隊從工藝源頭減排入手，攻克了抗生素全過程綠色制造關鍵技術，打破了國外技術壟斷。

最近，她的職業生涯又迎來一個重要的里程碑：抗生素全過程綠色制造最新研究成果成功實現大規模產業化及推廣應用，這項成果獲得2022年度河北省科技進步獎一等獎。

劉慶芬在河北省科學技術獎勵大會現場（過程工程所供圖）

回想過往，劉慶芬百感交集——從長期奮斗的產業界“逆勢”進入學術界，她的工作既要有基礎理論創新而獲得學術界認可，科研成果又要經受實際生產的考驗。一路走來離不開思想和行動上的巨大努力，同時在不斷超越自我中獲得巨大的成就感。

向科學研究要答案

抗生素是臨床首選的抗感染藥物，也是我國第一大臨床用藥。從1928年英國細菌學家亞歷山大·弗萊明發現青霉素到1958年我國第一批青霉素在被譽為“共和國醫藥長子”的華北制藥正式下產線，我國經歷了30年，才終于結束了青霉素依靠進口的歷史，讓國民用上國產的青霉素。

20世紀90年代，華北制藥成為亞洲最大的抗生素生產基地。與抗生素結緣，劉慶芬的職業生涯從這里開始。碩士畢業后，她分配到華北制藥工作，從1997年開始擔任車間主任，負責生產管理和技術開發。

那些年，她全身心投入到抗生素制造工作中，帶領團隊率先突破了“青霉素連續化提取關鍵技術”，把青霉素萃取能力提高了30%以上；發明了具有自主知識產權的“靜態連續抽提工藝及其設備”，把延續多年的間歇生產變成了連續化過程，生產能力提高了6倍；大幅提高了生產效率、降低了消耗。

藥品的質量性命攸關，當時國產青霉素質量普遍難以滿足國外客戶的要求。 “著手改進工藝，滿足出口要求，成為我們首要攻關任務。”她回憶。依靠先進的檢測儀器和分析方法，他們在大量科學研究工作的基礎上，解析雜質來源和特征，闡明了分離去除主要雜質的變化規律，開發高效的分離技術和裝備，提出了有針對性解決方案，并成功實現產業化。

“要在不斷思考、總結、歸納中找到變化規律，針對目標和生產現場情況提出整體解決方案。”劉慶芬逐漸認識到，向科學研究要答案，能夠推動理論體系創新并提高生產力。

1998年起，采用新技術生產的青霉素完全滿足國外客戶要求，帶動了國產青霉素占領國際市場，提高了我國抗生素的國際競爭力，也為其它藥品的高質量生產提供了解決思路和可借鑒方案。

劉慶芬為此深感欣慰：“高質量生產需要科學研究做支撐。”

薪火相傳，雙向奔赴

20世紀80年代，華北制藥生產青霉素使用的破乳劑等關鍵原材料依然依賴進口，研究開發國產破乳劑迫在眉睫。

過程工程所創建者之一、中國科學院院士陳家鏞認識到這項工作的重要意義，帶領過程工程所研究員劉會洲等開展科研攻關，最終實現青霉素破乳劑的全面國產化替代，這一新產品率先在華北制藥試用。

當時，將國產破乳劑用好并針對發酵液的狀態開發破乳技術和提取技術，是擔任車間主任的劉慶芬的重要工作，她也由此結識了劉會洲。

“作為車間主任，我熟悉行業發展需求和技術難點。”她說，“而劉會洲老師知識淵博，對化工過程與放大規律有深刻的認識。”

“科研人員必須得有自己的‘一把刀’。”劉會洲經常把這句話掛在嘴邊，提醒團隊成員從科學上形成有獨特優勢的研究方向。“這把‘刀’可以用來‘切’不同的東西，可能今天切水果，明天切蔬菜。”

這一次，劉會洲用“微乳相萃取”技術這把鋒利的“刀”，與劉慶芬在華北制藥遇到的青霉素破乳難題來了一場“雙向奔赴”。他帶領團隊開發的新型破乳劑，打破了國外壟斷，顯著提高了抗生素的收率和質量，大幅降低了溶劑消耗和生產成本。

就這樣，幾代人的薪火相傳，才使我國在青霉素生產水平處于國際領先地位。

“意猶未盡。”親歷新型破乳劑研發過程后，劉慶芬對科學研究的力量又加深了認識。于是，她萌生了新的想法：“我想去過程工程所攻讀博士學位”。

說干就干，劉慶芬拿出在企業工作的強大執行力。2002年，她通過了中科院博士研究生入學考試，成為劉會洲研究員的博士生。

幾年求學，劉慶芬同時從工業與科學研究中吸取養分。“求學的過程中，我補足了系統開展科學研究思維方式和研究方法的短板。”同時，她也無時不刻在思考生產實踐與科學研究之間的關系。

當許多科研人更樂意從科研機構“下海”到企業時，劉慶芬選擇了“逆勢”跨界。她獲得博士學位后加盟到過程工程所，正式開啟科研生涯，這成為她人生的重要轉折點。

在過程工程所，科學研究并不是遠離工業生產人間煙火的象牙塔，一大批科研人員共同致力于搭建從實驗室到工業應用的橋梁。

期間，劉慶芬多次到生產一線，站在科學的高度，她感到許多難題迎刃而解了。“用我自己的那‘一把刀’，把科學問題搞清楚，再形成生產技術，并成功實現產業化應用。”劉慶芬感到自豪，“成就感和喜悅感讓我欲罷不能，成為持續創新的動力。同時結識了一批有情懷的專家，大家共同開展工作，樂在其中。”

一年又一年，劉慶芬在制藥行業積累了豐富的經驗和良好的聲譽，得到了企業、政府等多方面的高度認可。

劉慶芬（后）在實驗室指導學生（過程工程所供圖）

技術突破支撐綠色制藥

隨著全社會對生態環境質量要求的不斷提高，制藥行業出現了“前門做藥治病，后門排污致病”的尷尬局面，遭遇環境保護的極大挑戰。2015年4月，國務院印發了《水污染防治行動計劃》（以下簡稱“水十條”），抗生素原料藥是其中專項整治的十大行業之一。

“‘水十條’像一顆重磅炸彈，對整個制藥行業產生了極大的震撼力。”劉慶芬告訴《中國科學報》，“過去在車間幾乎沒有考慮過廢水排到哪兒去了，有了‘水十條’，原料藥制造減排降污迫在眉睫，缺乏有效的技術手段是嚴酷的現實。”

作為全球最大的抗生素生產和使用國，中國生產的青霉素、頭孢類抗生素分別占全球總量90%和80%以上。據不完全統計，在發酵、提取、原料藥合成、分離與結晶等抗生素制造的典型過程中，全國每年排放廢水超過5億噸，其中含有大量高毒性化合物、殘留抗生素、高化學需氧量物質（COD）和氨氮，同時排放大量揮發性有機化合物（VOC）。

長期的實踐證明，僅僅依靠末端治理難以從根本上解決問題。在“水十條”的環保壓力下，抗生素制造污染排放致使多家藥企限產或停產，行業可持續發展受到威脅。

抗生素綠色制造技術成為國家、行業、藥企亟待突破的共同“剛需”。在國家科技重大專項（“水專項”）和中科院重點項目的支持下，劉慶芬作為項目負責人，組織團隊開展“制藥行業全過程水污染控制技術集成與工程實證”技術攻關。

作為“跨界”科學家，劉慶芬一方面準確把握需求和研究方向、提出攻關方案、組織最優勢力量實施，另一個思考的重點是在實驗室技術到生產技術的“鴻溝”上。“實驗室的新技術如何能夠真正在生產現場成功轉化落地，困擾著許多科學家。”她告訴《中國科學報》。

盡管新技術是產業界和學術界共同的追求，但產業界關心的是一個系統工程，包括生產可操作性，實施過程中涉及的安全、環保、投資回報等風險。而學術界則追求最好的實驗結果，以期說明技術方案的可能性。

面對這一“鴻溝”，劉慶芬在長期的實踐中形成了自己的觀點。她認為，首先基礎研究和關鍵技術開發密不可分，科研人員應把握行業需求和發展方向，開展研究工作與行業發展需求緊密結合，以“真科學、真有用”為行動宗旨，結合實施現場情況，提出有針對性的技術方案；第二，技術方案要讓企業技術人員能懂，理解技術原理和調控規律，指導企業技術人員做好技術驗證，經過實操與培訓環節，在生產現場具體實施時，則應以企業技術人員為主。

“只要做好這兩點，有再大的困難，雙方都能克服。”她相信，“有科學家思維的企業家與有企業家氣魄的科學家相遇，必然碰撞出創新的火花。”

“十三五”期間，劉慶芬帶領團隊攻克了青霉素、頭孢等大宗抗生素全過程綠色制造關鍵技術，解決了抗生素綠色制造的“卡脖子”難題。

他們開發了發酵減排關鍵技術，創新了基于合成培養基的青霉素發酵清潔生產關鍵技術，解決了抗生素發酵原料利用率低、廢水化學需氧量（COD）和氨氮高污染等難題。

劉慶芬解釋：“發酵過程精準調控一直是業界的難題，我們重構了高利用率的合成培養基，開發了關鍵參數在線檢測分析系統，闡釋了氮、硫元素精準控制調控規律，這就解決了原料利用率低和過程控制不當導致的高污染問題。”

頭孢類抗生素是臨床用量做大的抗生素，傳統的生產過程普遍采用工藝復雜、高污染的化學合成方法。酶催化是一項綠色替代技術，但酶法存在產率低、分離難、酶耗高，質量不穩定等技術瓶頸，該技術長期被國外壟斷。

同時，劉慶芬還帶領團隊突破了頭孢氨芐高效酶法合成、固-固-液三相分離耦合關鍵技術。在反應動力學研究的基礎上，開發了頭孢氨芐沉淀析出驅動的懸浮液體系中酶催化合成新工藝，形成了反應與分離耦合，并研制了三相快速篩分設備，在華北制藥率先建成全球最大的頭孢氨芐酶法制造生產線，打破了國外技術壟斷。

 “新技術實現了頭孢類抗生素大規模綠色制造，效率提高5.8倍，酶耗降為原來的1/10。與原化學法相比，廢水和COD分別減少35%和74%以上，全過程徹底消除了有機溶劑，主要技術指標達到或超過國內外最高水平。”她表示。

此外，他們還開發了廢液/廢水中抗生素等污染物高效脫毒關鍵技術。

“廢水中的抗生素，嚴重降低生物法脫毒效率，抗生素殘留是產生耐藥菌的主要誘因。結晶母液中含有高濃度抗生素，傳統回收工藝收率低，使用高毒性二氯甲烷。” 劉慶芬向《中國科學報》介紹。

新技術徹底消除了二氯甲烷廢氣、廢水污染，深度降低了廢液中抗生素殘留，頭孢唑林等多種抗生素去除率達99%以上。

這些實驗室的研究成果不僅在制藥企業落了地，也被寫進論文里。“我們在面向行業發展需求開展科學研究的過程中，不僅解決了企業的難題，同時也不斷揭示和凝練科學問題，推動化工學科的發展。”對此，劉慶芬感到欣喜。

劉慶芬（左）在實驗室指導學生（過程工程所供圖）

春天來臨，孕育著新的生機，劉慶芬帶領青年骨干和研究生又踏上新征程。面向降碳減污、高質量發展的國家重大需求，她期待，自己的科研成果不斷在全國乃至全球制藥行業中生根發芽，結出碩果。