千億市場的再生醫學，哪些熱門技術正在支撐巨輪遠航？

出于人們對“長生”的渴求，現有的再生醫學療法，已經撐起了一個龐大的市場。

根據美國再生醫學聯盟ARM的統計，2021年再生醫學領域融資額高達231億美元，全球有1308家公司正在積極開發再生醫學領域。此外，根據Statista統計，2021年全球再生醫學市場規模約為169億美元，預計2030年可達955億美元，CAGR 21.22%。

簡單來說，再生醫學將人類視為模塊化的“大型樂高”，哪里出了問題就把哪里替換掉。

根據需要替換的“零件”種類，再生醫學可以分為兩條技術路線：直接替換干細胞的干細胞療法和替換分化后的組織、器官的組織工程。

干細胞治療是目前再生醫學中最為熱門的領域之一，其基本思想是通過特定的方法將挑選的干細胞種植入到患者體內，促進病理組織再生，達到治療目的。

干細胞技術的抗衰用途已經廣為人知，干細胞抗衰的療效和價格也成為坊間熱衷討論的話題，除了抗衰美容功效以外，在人類眾多束手無策的復雜疾病領域中，例如糖尿病等慢性疾病、帕金森氏綜合征等神經疾病以及組織器官誘導再生領域，干細胞技術也擁有廣闊的空間。

據統計，全球共有21種干細胞產品已在全球獲得批準，其中12種獲得美國FDA或歐洲EMA的批準。其余9種產品主要在亞洲獲得批準。值得注意的是，獲批產品主要是由造血干細胞或間充質干細胞組成。

以間充質干細胞（Mesenchymal stem cells，MSCs）為例，目前全球批準的產品共有10種，根據作用機制和批準的適應癥，MSCs產品具有多向分化的潛能，且免疫原性低、來源廣泛，能定向遷移至受損組織部位，重建受損組織與器官，在器官修復領域發揮重要作用，廣泛應用于神經系統、分泌系統、心血管系統、泌尿系統、免疫系統、肝病、腎病、骨骼疾病、抗衰老等領域。

▲ 圖為全球獲批間充質干細胞產品

盡管國內還未有間充質干細胞產品上市，但依然不影響科研力量在該技術領域進行探索。截至2022年上半年，國家藥品監督管理局藥品審評中心共受理了135個細胞治療產品的各類申請。其中絕大部分為試驗性新藥（IND）申請（包括8項補充申請），僅有3個為上市申請（目前已獲批2個）。在這135個申請中，70個為CAR-T，25個為其他類型的免疫細胞治療，31個為間充質干細胞，間充質干細胞數量僅次于風口上的CAR-T。

而除了像間充質干細胞這類天然來源的類型外，隨著科學的發展，目前也出現了人工制備的干細胞，即誘導多能干細胞（iPSCs）和單倍體胚胎干細胞。

在干細胞定向誘導階段中，穩定的細胞因子表達是組織器官再生的一個關鍵因素。目前，這一問題的解決方案是基因編輯技術，通過基因編輯技術產生種子細胞，從而持續穩定的分泌再生所需要的細胞因子，提供穩定的局部環境，最終實現組織修復效率的提高。

這是目前針對因細胞不可逆損傷而導致疾病的一種具有前景的治療方案，具體的應用方向包括肝臟細胞、心肌細胞的修復。由于免疫排斥發生概率低、分化型號，且沒有倫理問題，基于誘導性多能干細胞（iPSCs）的再生醫學研究被市場看好。

2021年，在完成數億A+輪融資后，瑞風生物首次利用HBG新靶點基因編輯療法成功治愈了5例輸血依賴型β-地貧患者；2022年，遞交了iPSCs建系、干細胞分化成NK、巨噬細胞等各造血世系細胞ZL的血霽生物完成1億人民幣A輪融資；同年，已完成iPS細胞株重編程、iPSC基因編輯平臺和iPSC向不同亞型神經細胞誘導分化等關鍵技術平臺建設的士澤生物完成近億元PreA+輪融資......

而與逆轉錄病毒和慢病毒整合基因組重編程不同，昕瑞再生和睿健醫藥利用外源的化學小分子模擬外界信號刺激，驅動細胞命運以分階段的方式發生轉變。同時，又涉及到化學小分子篩選，企業也正在依靠人工智能（AI）高效賦能干細胞研發。

以昕瑞再生為例，通過布局自有高通量靶向轉錄譜測序技術、基于細胞影像的機器學習技術、和清華大學的AI專家合作開發基于細胞表型的人工智能模型，昕瑞再生在降低藥物篩選成本的基礎上，提高了藥物篩選的效率，并在高效的受損肝臟細胞部分重編程小分子藥物hits中，僅用1個小分子即可實現肝損動物的原位再生。

此外，在學術界，上海兒童醫學中心付煒團隊首次提出再生醫學“mRNA技術＋細胞治療”的新策略，通過對人誘導多能干細胞來源心肌細胞進行血管內皮生長因子（VEGFA） mRNA（modified message RNA ）預處理，使其在移植后能夠脈沖式、高效、瞬時迅速分泌VEGFA蛋白，從而促進移植物的快速血管化、增殖，顯著提高移植心肌細胞的存活率，促進心臟的功能恢復。

總體來看，無論是結合基因技術、mRNA技術亦或是AI技術，在技術路徑中，中國科研力量正在選擇結合更多交叉學科，來高效賦能干細胞研發。

如果說干細胞療法是“樂高的骨架”，那組織工程就是“血肉”。

組織工程是指在體外培養出具有生物活性的組織和器官，用于保持、替代或修復原有病變或損壞的組織、器官。

體外培養要用到“種子細胞”和“支架”，而這些“種子細胞”多為一種或幾種干細胞，“支架”則是生物再生材料，因此，兩者的融合也成為組織工程中一個重要的話題。

先從再生材料來看，區別于傳統生物材料，生物再生材料主要具備三個關鍵特征。第一，材料必須具備生物相容性或生物安全性，具有較低的宿主免疫反應，可支持或提高細胞生命活動促進組織修復再生；第二，材料具有適當的結構和良好的通透性，支持氧氣、營養素運輸，實現并維持細胞間的相互作用；第三，對再生修復材料需具有生物降解性或吸收性，降解速率應與組織再生速率相匹配。

也正因此，生物再生材料廣泛應用于骨科、神經外科、心血管、眼科、口腔、醫美等領域的再生修復。

▲ 圖為部分組織工程再生企業

而從企業使用的生物再生材料來看，包括了天然高分子材料、合成高分子材料和兩者的復合材料。

以絲素蛋白、膠原蛋白、殼聚糖等為代表的天然高分子材料，具有生物相容性良好、強匹配度、低抗原活性等優勢。復向醫療通過創新工藝利用絲素蛋白，量產可吸收界面螺釘、骨釘、3D 打印軟骨等耗材產品，以及生物補片、皮膚創面修復膜等產品。

以聚乳酸、聚己內酯和聚乳酸-羥基乙酸共聚物為代表的合成高分子材料，具有纖維強度高、橡膠彈性好、塑料強又韌等多個優勢。布局硬腦膜業務的邁普醫學，便以可吸收高分子合成材料為原材料，制備的可吸收硬腦膜封合醫用膠已于2021年10月獲得國家藥品監督管理局注冊審批受理。

但細胞與生物材料結合時，細胞首先接觸的是材料表面修飾分子，而不是材料本身，因此材料表面修飾分子是影響細胞附著在材料上的首要因素。

以合成高分子為例，雖然其材料機械性能較好，但細胞親和性較差，材料不能為細胞的粘附、增殖和分化提供適當的支持，促進組織再生的能力相對較弱，因此，可以為支架表面接枝生物活性分子，如膠原蛋白、粘附肽、生長因子、激素和細胞因子，來改善材料表面的親疏水性、細胞親和性等。

不僅是材料種類，其表面形貌也影響著細胞與再生材料的融合。

材料表面微形貌包括多孔材料孔徑、粗糙度、硬度、孔隙率、微納結構等。孔隙率或孔徑的增加通常會導致細胞外基質(ECM) 分泌、細胞浸潤、組織長入和分子傳遞的改善。

對于干細胞的分化來說，不同孔隙的物理參數可能導致不同的分化方向。例如，不需要添加生長因子等補充物，僅通過調整多孔蜂窩狀聚苯乙烯支架孔徑大小，直接誘導人間充質干細胞的分化，平均孔徑較小(1.6 μm) 時支架誘導MSC特異性分化為成骨細胞，平均孔徑較大(4.8 μm) 時支架誘導MSC分化為成肌細胞。

當前，科學家開拓出了一條更有希望進行體外器官構建的途徑——3D生物打印，將器官進行全細胞分析后建模，通過將合適的生物功能性材料與細胞混合，進行3D逐層打印，最終打印出具有功能的組織器官，再進行移植。

相較于傳統制造，在生物活性和個性化治療方面，3D生物打印可以通過計算機控制，進行高通量細胞排列，實現高精度、高復雜性的仿生結構制造。同時在材料的運用上，可以綜合多種不同類型的細胞核生物材料，精準調控細胞的空間分布，進而調節細胞與支架間的相互作用，促進細胞的最終形成功能活性組織，構建細胞所需的三維微環境。

也因此，SmarTech預計2025年后，生物3D打印的市場規模將保持快速增長趨勢，到2031年，生物3D打印領域的市場規模預計將達到近30億美元。同時，生物3D打印產品由于應用領域涉及骨科、口腔、心血管、組織移植，其市場規模也與上述領域的擴張高度相關。

以骨科植入物為例，據貝哲斯咨詢發布的骨科植入物市場調研報告，全球和中國骨科植入物市場規模在2022年分別達到3412.99億人民幣與957.68億人民幣，未來5年的復合增長率約14%。

▲ 圖為組織工程領域以及生物3D打印賽道部分企業名單(中國)

目前，國內布局3D生物打印技術的再生企業不在少數，其中包括諾普再生開發OPUS技術為基礎的生物3D打印平臺系統，并利用此平臺研發和生產臨床急需的生物打印人工組織和器械；黑焰醫療以院內醫學3D打印臨床為載體，通過自研多中心、分布式個性化生產ERP系統，提供個性化術前規劃、術中導航、植入體定制治療解決方案；華夏司印擁有干細胞、生物3D打印以及生物墨水3條cGMP生產線等。

生物3D打印高精尖的技術屬性，非常依賴高校科學研究，大部的企業團隊均是從高校科研團隊轉化而來，并且擁有復合的學術背景，以適應組織工程多領域交叉的學科屬性。華夏司印創始人兼CEO陳慧敏博士是北京醫科大學博士、哈佛大學講師／博士后，擁有十多年惠氏及GSK研發與綜合管理經驗，早年開發的二類醫療器械已銷往全球33個國家。

現階段，生物3D打印已經從學術研究邁向了商業化，在這片藍海市場中雖然已有上百家企業入局，但其中大多數企業的體量仍很小，隨著國內生物3D打印近年來的發展，國內企業正在逐步壯大，國內外的技術差距正在進一步縮小。其中的創新活力，還有更大挖掘的可能。

從干細胞和組織工程角度看，再生醫學技術在處于行業發展的早期。

干細胞技術目前重點在于研究階段的里程碑式突破，下一階段，特別是單獨成藥的產品類別，重點將在于CMC，包括生產工藝、質量研究等；而在組織工程領域，生物3D打印將成為重要工具。

未來再生醫學行業的技術發展將不斷推動醫療行業，但同時，顛覆并不代表傳統被替代，而是傳統技術跟新技術的協同發展、融合更多的技術路徑，作為新興的行業，仍需要依賴與傳統技術領域、上下游的共同合作。