南京醫科大學沈洪兵教授Cell子刊發表研究新文章

　　來自南京醫科大學、中國醫學科學院、中國醫科大學等多家機構的研究人員證實，6p21.33 和20q11.21位點上的低頻編碼變異與中國人群的肺癌風險相關。這些研究發現發布在Cell出版社旗下子刊《AJHG》雜志上。

　　領導這一研究的是南京醫科大學特聘教授、公共衛生學院院長沈洪兵（Hongbing Shen）。其主要致力于腫瘤(如乳腺癌)等慢性非傳染性疾病的病因學和分子流行病學研究，特別是女性乳腺癌的遺傳易感性和個性化治療的研究。已累計發表學術論文100余篇。

　　肺癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，在工業化國家和我國許多城市已位居全部惡性腫瘤死因的首位。由于持續增長的煙草消費和嚴重的環境污染，我國多數地區的肺癌發病率和死亡率一直呈上升趨勢，成為嚴重危害我國居民健康和生命的主要疾病之一。流行病學研究表明，肺癌的發生是環境因素和遺傳因素共同作用的結果，盡管80%以上的肺癌可歸咎于煙草暴露，但在相同的煙草暴露下，僅不到20%的吸煙者發展為肺癌，提示不同個體對肺癌存在遺傳易感性。

　　近年來，隨著人類基因組計劃的完成和國際人類基因組單體型圖譜計劃的不斷推進，以及高通量技術平臺的建立和完善，全基因組關聯研究(Genome-wideassociation studies, GWAS)已經成為肺癌等復雜性疾病遺傳易感性研究強有力的工具。然而盡管GWAS研究已鑒別出了一些與肺癌風險相關的常見變異，這些變異卻只能解釋一小部分的肺癌遺傳可能性，這一問題被稱作遺傳性缺失（missing heritability）。有人提出，低頻或罕見的變異有可能對遺傳性缺失具有很強的影響。

　　為了評估低頻或罕見變異在肺癌形成中所起的作用，在這篇新文章中研究人員報道稱他們在第一階段即發現階段（discovery stage）對1,348名肺癌患者以及1,998名對照人群進行了外顯子組芯片分析，隨后在重復階段（replication stages）對另外4,699名受累患者和4,915名對照進行了關聯評估。采用單個變異和基因分析，他們鑒別出了次要等位基因頻率小于0.05的編碼變異。

　　研究人員鑒別出了BAT2、FKBPL和BPIFB1基因的三個低頻錯義變異，并證實這些變異與肺癌風險相關聯。BAT2中的rs9469031和BPIFB1中的rs6141383也與肺癌發病年齡有關聯。6p21.33位點上的BAT2和FKBPL，20q11.21位點上的BPIFB1在肺腫瘤和配對正常組織中呈差異表達。基因分析揭示FKBPL（在其中發現了兩個獨立變異）有可能可以解釋6p21.33位點的肺癌風險關聯。

　　這些研究結果突顯出低頻變異在肺癌易感性中發揮重要作用，表明6p21.33和20q11.21位點的候選基因與肺癌有著潛在的生物學相關性。