盧欣院士、郭亞軍教授Nature子刊揭示阻遏癌癥的開關

　　自牛津大學、第二軍醫大學等機構的研究人員，發現了支配上皮細胞在堅硬的、高度結構化及固定不移的狀態與柔軟的、可移動的狀態之間切換的一個關鍵機制。他們的研究發表在10月26日的《自然細胞生物學》（Nature Cell Biology）雜志上，證實了一個叫做ASPP2的腫瘤抑制蛋白充當分子開關控制了這一過程及它的逆轉過程――兩者在許多的生物學現象，包括傷口愈合、胚胎發育、尤其是癌癥的轉移中均發揮了至關重要的作用。

　　牛津大學臨床醫學系腫瘤遺傳學教授、Ludwig腫瘤研究所所長、英國皇家病理學院院士盧欣（Xin Lu）及第二軍醫大學腫瘤研究所所長、國家973計劃首席科學家郭亞軍（Yajun Guo）教授共同領導了這項研究。

　　盧欣說：“我們試圖鑒別出控制上皮細胞可塑性的分子開關。這樣的可塑性是癌癥的一個標志。為了能夠轉移，定居癌細胞必須放松其結構，擺脫限制，然后遷移至身體的另一個部位，一旦到達那里便定居下來形成克隆。上皮間質轉化（EMT）及間質上皮轉化（MET）是上述過程發生的必要條件。”

　　腎小管是指與腎小囊壁層相連的一條細長上皮性小管，具有重吸收和排泌作用。腎小管能夠將廢物濾出血流。研究人員發現，在腎小管的發育和維持過程中ASPP2促成了MET。而當缺失ASPP2時并沒有完全破壞這一過程。ASPP2表達喪失顯著地促進了EMT，尤其是在表達一種常見癌基因RAS的細胞中。眾所周知，致癌RAS也驅動了轉移。

　　此外，研究人員在小鼠模型中證實當乳腺癌細胞表達低水平的ASPP2時，它們迅猛地轉移到腦部；如果迫使這些細胞表達充足的ASPP2蛋白，它們的轉移能力則顯著下降。當它們只表達部分ASPP2驅動MET時，它們確實比對照細胞能夠更好地轉移。“這闡明了當建立起新的惡性克隆時，MET在癌細胞轉移的最后階段起重要作用，”論文共同主要作者、Ludwig腫瘤研究所王義華（Yihua Wang，音譯）說。

　　針對來自患者的肝臟和乳腺腫瘤進行分析，揭示出這些結果具有臨床意義：在這些癌癥中低水平的ASPP2表達與患者顯著降低的生存率相關。

　　研究人員發現，ASPP2能夠控制MET和EMT，與參與建立上皮細胞間連接的兩個蛋白E-cadherin和β-catenin有關。

　　它是通過直接將β-catenin錨定到連接上，以及促進β-catenin與E-cadherin結合做到這一點的。這樣阻止了β-catenin進入到細胞核。在細胞核中β-catenin可以刺激驅動EMT和轉移的一些基因表達。致癌RAS則發揮相反的效應，這就是缺失ASPP2及表達致癌RAS的細胞會極其有效地經歷EMT的原因。

　　盧欣說：“盡管近年來我們對于EMT驅動因子有了更多的認識，對于逆轉過程MET的誘導因子卻知之甚少。MET對于健康發育和癌癥轉移同樣重要。這項研究鑒別出了MET的一個新誘導因子和守門人。”