多團隊合作揭示肝癌癌旁組織臨床相關分子特征

現有腫瘤學研究大多聚焦腫瘤組織，通常將癌旁組織作為對照，很少進行深入研究。然而，基因測序和轉錄組分析表明，癌旁組織存在一定的基因突變和染色質拷貝數變異，與正常組織明顯不同，被認為是一種介于正常組織和腫瘤組織的中間態。原發性肝癌是我國發病率第四位、死亡率第二位的惡性腫瘤。早期研究通過轉錄組測序，在肝細胞癌癌旁組織FFPE樣本中報道了預后相關的基因表達特征，揭示了癌旁組織的分子異質性。蛋白質是生命活動的主要執行者，是95%以上藥物的作用靶點，目前尚缺乏從蛋白質組層面對肝細胞癌癌旁組織的系統研究。

2023年6月2日，中國科學院上海藥物研究所周虎研究員團隊與復旦大學附屬中山醫院樊嘉院士和高強教授團隊合作，在National Science Review（NSR）雜志發表了題為“Proteomics of adjacent-to-tumor samples uncovers clinically relevant biological events in hepatocellular carcinoma”的研究成果，該研究采用蛋白質組學技術系統揭示了肝細胞癌癌旁組織臨床特征相關的分子特征，并深入探討了肝癌癌旁組織與正常肝組織的蛋白質組學差異。

研究人員前期根據蛋白質組特征將肝細胞癌分成了三個亞型，即代謝驅動型、微環境失調型和增殖驅動型（Cell，2019），對三個亞型的配對癌旁組織進行蛋白質組分析發現其具備對應癌組織的分子分型特征，提示癌旁組織蛋白質組具有分子異質性（圖a）。基于此，科研人員采用非監督聚類方法，根據蛋白質組數據將癌旁組織分為兩個亞型S1型和S2型。其中S2型病人約占病人總數的15%，病人年齡偏大，ALT和γ-GT含量較高，預后較差且有較高的復發風險；S2型癌旁組織高表達的蛋白顯著富集到ECM-受體相互作用通路、抗原處理和呈遞、細胞粘附、PI3K-Akt信號通路等，而低表達的蛋白顯著富集到各種代謝相關通路。上述癌旁組織分型標準在前期賀福初院士團隊與樊嘉院士團隊合作發表的高質量肝癌癌旁蛋白質組數據集（Nature，2019）中得到了驗證（圖b）。利用解卷積算法，研究團隊在癌旁組織中預測了組織浸潤免疫細胞組成，發現S2型癌旁組織中樹突狀細胞、CD8+T細胞、成纖維細胞等含量較高，并采用多重熒光免疫組化在癌旁組織芯片中進行了驗證（圖c）。進一步，團隊采用DIA-MS技術，對正常肝組織、兩個亞型的癌旁組織及其配對癌組織進行了定量蛋白質組學分析，聚類分析發現S1型癌旁與正常肝組織類似，而S2型癌旁與癌組織更為接近。相比于正常組織，在S1型癌旁組織中有112個上調蛋白和71個下調蛋白；其中13個上調蛋白為分泌蛋白，可作為潛在血液生物標志物用于肝癌的早期診斷；另一些差異蛋白，可能會參與腫瘤的免疫微環境重塑或促進腫瘤的復發（圖d）。

近年來，周虎研究員團隊通過開展合作，采用以蛋白質組學為核心的多組學技術，在肝癌腫瘤蛋白基因組研究（Cell，2019；Cancer Cell，2022）、肝癌發生發展相關重要蛋白的發現和功能研究（Advanced Science，2023）等方面取得了一系列科研成果。這些研究成果為肝癌的發生發展機制和潛在精準化靶向治療方案提供了理論基礎，研究產出的高質量大數據集將為肝癌的基礎與臨床研究提供重要支持。

上海藥物所副研究員朱洪文博士、復旦大學附屬中山醫院林友培博士、南京中醫藥大學魯大運博士和四川大學華西醫院王詩盛博士為該論文的共同第一作者；朱洪文、高強教授和周虎研究員為該論文的共同通訊作者。該項工作得到了中山醫院樊嘉院士、中國科學院分子細胞科學卓越創新中心高大明研究員、美國貝勒醫學院章冰教授、華盛頓大學醫學院丁麗教授、美國西奈山伊坎醫學院王沛教授的大力支持。該研究依托于中國科學院上海藥物研究所公共技術中心的重大科研產出。該研究獲得了科技部國家重點研發計劃、上海市科委青年科技英才揚帆計劃、中國科學院青年創新促進會、賽諾菲優秀青年科技人才等項目的資助。

論文全文鏈接： https://academic.oup.com/nsr/advance-article/doi/10.1093/nsr/nwad167/7189878

肝細胞癌癌旁組織蛋白質組異質性的系統分析

參考文章：

1.Gao Q. et al. Integrated Proteogenomic Characterization of HBV-Related Hepatocellular Carcinoma. Cell2019;179:561–77.

2.Jiang Y. et al. Proteomics identifies new therapeutic targets of early-stage hepatocellular carcinoma. Nature2019;567:257–61.

3.Dong L. et al. Proteogenomic characterization identifies clinically relevant subgroups of intrahepatic cholangiocarcinoma. Cancer Cell2022;40:70–87.

4.Zhu H. et al. Elevated Nuclear PHGDH Synergistically Functions with cMyc to Reshape the Immune Microenvironment of Liver Cancer. Adv Sci2023:e2205818.