多款抗衰老療法進展歷程

　　幾千年來，人類從未停止追逐“長生不老”的夢想。隨著生物學的發展，我們對“長生不老”這四個字有了全新的認識，并認清了科學的邊界所在。一方面講，生命總有盡頭。我們或許能再把人類的平均壽命延長個幾十年，但永生是一個奢望；另一方面，衰和老未必等價。只要我們的身體機能不衰退，即便年齡增長，又有何妨？

　　對于生物醫藥行業來說，抗衰老領域是近年來興起的一個熱點，也取得了諸多不俗的進展。在今天的這篇文章中，藥明康德微信團隊將與各位讀者一道，盤點那些正在路上的抗衰老療法。

　　傳統“神藥”

　　目前在抗衰老路上走得最遠的幾款療法，其藥物或是靶點均已得到了較久的研發。其中，二甲雙胍可能是最為人所熟知的在研療法之一。這種早在上世紀50年代就于法國獲批的糖尿病藥物，最近幾年也在其他適應癥中表現出了不俗的治療效果。因此，也有不少人把它叫做“神藥”。

　　有趣的是，這款原本治療糖尿病的藥物，也有望用于對抗衰老。一些臨床前的研究表明，二甲雙胍能延長實驗動物的壽命。在線蟲中，這一延長的幅度可達57%！但在哺乳動物中，二甲雙胍在延長壽命上的幅度有限，約為6%（小鼠）和2%（大鼠）。

　　這些結果能在人類中得到重復嗎？這正是研究人員們想要回答的問題。但至少我們知道，這款已經被使用了60多年的藥物，在安全性上沒有很大的隱患。目前，阿爾伯特·愛因斯坦醫學院正與美國衰老研究會（American Federation for Aging Research）合作，擬啟動一項大型3期臨床試驗。該研究旨在招募3000名65歲到79歲之間的老年人，評估二甲雙胍能否減少心肌梗死、中風、心臟病、癌癥、失智癥等現象的出現幾率。

　　經典靶點

　　另一類在臨床上發展較快的藥物是mTOR抑制劑。2009年，發表于《自然》雜志上的一篇論文表明，此類藥物（論文中使用的是rapamycin）能延長小鼠壽命達9%-14%。值得一提的是，不少小鼠在生命的晚期才使用了這些藥物。能夠取得這些延壽效果，實屬不易。

　　諾華在近10年前啟動了一項探索性的臨床試驗。在試驗中，研究人員們招募了218名65歲以上的老年人，評估mTORC1抑制劑everolimus能否增強他們的免疫功能。研究表明在everolimus的作用下，流感疫苗的效果能增強20%。

　　在后續的另一項研究中，研究人員們招募了264名老年人。這一次，這些志愿者被分為了多組，分別接受安慰劑、單藥治療（BEZ235或RAD001）、以及兩種mTORC1抑制劑（BEZ235與RAD001）構成的組合療法。研究表明，接受安慰劑的志愿者每年平均會有2.4起感染，而在接受組合療法的志愿者中，這一數字下降到了1.5起。研究人員指出，這一方法有望增強免疫能力，減少老年人中的感染。

　　2017年，諾華與PureTech Health達成協議，在一家名為resTORbio的公司中推進兩個位于臨床階段的研發項目。目前，這家公司最為領先的臨床管線，針對的是呼吸道感染。今年7月公布的2b期臨床數據表明，每日10mg RTB101，可減少30.6%的呼吸道感染，達到統計顯著。明年，研究人員們期待啟動RTB101的3期臨床試驗。

　　衰老細胞

　　關于衰老細胞，藥明康德微信團隊曾就《Nature Reviews Drug Discovery》上的一篇綜述做過詳細介紹。簡單來講，衰老細胞是一類生長已經停止，卻能夠抵抗細胞凋亡的細胞。它們會在組織內釋放大量炎性細胞因子，影響周圍細胞的活性。研究表明，衰老細胞與一系列疾病有關，這包括了細胞衰減綜合征、白內障、以及脂肪代謝障礙等等。

　　在針對衰老細胞開發創新療法上，Unity Biotechnology是最引人關注的公司之一。今年，這家公司順利完成C輪融資，并成功登陸納斯達克市場。在資本的助力下，這家公司旨在推進其臨床管線，并讓更多新療法進入臨床階段。

　　Unity的領先在研療法UBX0101目前正處于1期臨床階段。這款療法針對的是MDM2與p53的蛋白互作，有望治療骨性關節炎。此外，其另一款療法UBC1967也有望于明年開啟1期臨床試驗。這是一款能抑制BCL2蛋白家族的抑制劑，目前的適應癥包括青光眼與年齡相關黃斑變性等一系列眼科疾病。

　　值得一提的是，衰老細胞最近取得了不少科研進展。去年，《細胞》雜志上的一篇論文表明一種多肽能選擇性清除小鼠體內的衰老細胞，重塑它們的青春。上個月，《自然》上的一項研究又表明清除小鼠大腦里的衰老細胞，有助于緩解認知衰退。可見，衰老細胞領域正在快速發展，諸多科學突破有望轉化為創新療法。

　　青春之血

　　長久以來，不少人相信年輕動物的血液中存在著某種神秘因子，而這種因子就是青春的關鍵。2005年，《自然》雜志上的一篇論文對這一觀點表示了支持。斯坦福大學醫學院的一支團隊發現，將年老小鼠和年輕小鼠的循環系統連接在一起，讓年老小鼠接觸到青春之血后，能讓部分祖細胞“重返青春”。

　　這篇論文的作者之一Amy Wagers博士后來加入了哈佛大學，是干細胞領域冉冉升起的一顆新星。在2014年的一篇《科學》論文中，她的團隊做了進一步的研究，表明年輕小鼠血液中的GDF11蛋白正是“青春之血”中的關鍵因子。與之相對應，老年人體內的GDF11蛋白水平出現明顯下滑，這或許能解釋為何他們出現了衰老。

　　但這一結果充滿了爭議。不少醫藥公司發現，他們無法重復這些研究，甚至還做出了截然相反的發現。2015年，《Cell Metabolism》上的一項研究就指出，隨著年齡增長，小鼠體內的GDF11水平實際上有所增長。此外，GDF11還有可能抑制骨骼肌再生。

　　面對爭議，Amy Wagers博士等研究人員稱，他們已經取得了進一步的數據，以支持關于GDF11的成藥理論。上個月，由她共同創立的Elevian獲得了550萬美元的種子輪融資。未來，我們或許能聽到這一領域的更多進展。

　　后記

　　2015年，某期《時代》周刊的封面是一張嬰兒的頭像，所配的文字則是“這名嬰兒能活到142歲”。可以想象，這代表了當時人們的美好愿景。3年過去了，如今，我們朝著抗衰老的目標，又邁出了不少有力的步伐。

　　人類的壽命能到142歲嗎？我們不知道。但我們相信，終有一日，創新抗衰老療法能讓許多如今的“老年病”消失。等到那一天，我們或許能以健康的青春之軀，安享我們的晚年。