家族性阿爾茨海默氏癥可通過骨髓移植轉移

　　近日，《干細胞報告》的一項研究指出，家族性阿爾茨海默氏癥可以通過骨髓移植轉移。當研究小組將攜帶遺傳性阿爾茨海默氏癥的小鼠骨髓干細胞移植到正常小鼠身上時，接受者患上了阿爾茨海默氏癥，而且速度更快。

研究示意圖（論文截取）

　　該研究強調了源自大腦外部的淀粉樣蛋白在阿爾茨海默氏癥發展中的作用，這樣一來，阿爾茨海默氏癥就從一種僅在大腦中產生的疾病轉變為一種全身性的疾病。研究人員表示，血液、組織、器官和干細胞的捐贈者應該接受阿爾茨海默氏癥的篩查，以防止在輸血和細胞治療過程中意外傳播。

　　“這支持了阿爾茨海默氏癥是一種全身性疾病的觀點，大腦外表達的淀粉樣蛋白會導致中樞神經系統病狀。”論文通訊作者、加拿大不列顛哥倫比亞大學免疫學家Wilfred Jefferies說，“隨著探索的深入，阿爾茨海默氏癥可能只是冰山一角，我們需要更好地控制和篩選涉及血液、器官和組織移植以及人類干細胞或血液制品等方面的捐贈者。”

　　為了測試外部來源的淀粉樣蛋白是否影響大腦中阿爾茨海默氏癥的發展，研究人員移植了含有攜帶家族型阿爾茨海默氏癥的小鼠骨髓，這是人類淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）基因的一種變體，當被切割、錯誤折疊和聚集時，就形成淀粉樣斑塊，這是阿爾茨海默氏癥的標志。他們對兩種不同的受體小鼠進行了移植：一種是完全缺乏APP基因的APP敲除小鼠，另一種是攜帶正常APP基因的小鼠。

　　在遺傳性阿爾茨海默氏癥模型中，小鼠通常在9到10個月大時開始出現斑塊，而認知能力下降的行為跡象在11到12個月時開始出現。令人驚訝的是，移植受者表現出認知能力下降要早得多——APP敲除小鼠在移植后6個月，正常小鼠在移植后9個月。

　　 論文第一作者、加拿大不列顛哥倫比亞大學Chaahat Singh說：“我們在6個月里看到了APP基因敲除組顯著的行為差異和認知能力下降，這令人驚訝，但也很有趣，因為這表明疾病在移植后加速出現。”

　　在小鼠身上，認知能力下降表現為沒有正常的恐懼，以及短期和長期記憶的喪失。兩組受體小鼠也顯示出阿爾茨海默氏癥的明顯分子和細胞特征，包括血腦屏障滲漏和大腦中淀粉樣蛋白的積累。

　　通過觀察完全缺乏APP基因的APP敲除小鼠的疾病轉移，研究小組得出結論，供體細胞中的突變基因會導致疾病，而攜帶正常APP基因的受體動物易患該疾病，表明該疾病可以傳播給健康個體。

　　由于移植的干細胞是造血細胞，這意味著它們可以發育成血液細胞和免疫細胞，但不能發育成神經元，研究人員在APP基因敲除小鼠大腦中發現的淀粉樣蛋白明確表明，阿爾茨海默氏癥可能是由中樞神經系統外產生的淀粉樣蛋白引起的。

　　最后，小鼠模型的疾病來源是人類APP基因，這表明突變的人類基因可以在不同的物種中轉移疾病。

　　在未來的研究中，研究人員計劃測試將正常小鼠的組織移植到患有家族性阿爾茨海默氏癥的小鼠身上是否可以減輕疾病，并測試這種疾病是否也可以通過其他類型的移植或輸血傳播，并擴大物種轉移研究。

　　“在這項研究中，我們分析了骨髓和干細胞移植。接下來重要的是檢查其他形式的細胞療法是否也發生了無意識的疾病傳播，以及直接檢驗獨立于細胞機制的疾病從受污染來源的轉移。”Jefferies說。

　　相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2024.02.012