山東大學孕酮膜受體研究獲進展

 孕酮通過GPR126促進了乳腺癌的發展   山東大學供圖

近日，山東大學基礎醫學院教授孫金鵬、于曉團隊在孕酮膜受體領域取得新進展。相關研究成果發表在美國《國家科學院院刊》。

類固醇激素孕酮除了通過核受體PR發揮經典的基因組作用之外，還存在快速的非基因組作用方式，但是介導其快速作用的受體及具體分子機制尚未完全闡明，目前尚未發現介導孕酮快速作用的GPCR受體。

孫金鵬、于曉和基礎醫學院教授易凡團隊聯合中科院上海藥物所教授徐華強和浙江大學教授張巖在前期的研究發現了糖皮質激素可以通過黏附類GPCR-GPR97發揮快速作用，并解析了糖皮質激素-GPR97復合物的冷凍電鏡結構，解開了幾十年來學界中糖皮質激素快速作用的機制之謎。

GPR126與GPR97同屬于黏附類受體ADGRG家族，在周圍神經系統、骨骼和胚胎發育等方面有著重要作用，通過篩選34種類固醇激素，研究人員發現孕酮和17-羥基孕酮能夠特異性的激活GPR126并引起下游Gi信號通路的活化。孕酮是GPR126特異的Gi偏好性配體，而17-羥基孕酮除了激活Gi信號通路之外，還在高濃度時激活Gs信號通路。

研究團隊進一步模擬了孕酮和17-羥基孕酮激活GPR126的結構特征，找到了GPR126結合口袋中與孕酮和17-羥基孕酮作用的關鍵氨基酸位點，進一步功能實驗發現，孕酮和17-羥基孕酮通過激活GPR126-Gi信號通路促進了下游信號分子SRC、ERK和AKT的磷酸化，進一步促進了三陰性乳腺癌細胞的增殖和體內成瘤。

長期聚焦于胰島穩態的作用及調節機制，于曉課題組闡明了跨膜信號轉導對胰島β細胞分泌功能及胰島穩態的精確調控機制，包括GPCR下游偏好性信號途徑和第二信使的信號時序等；揭示了胰島中δ-β細胞環路在胰島穩態維持中的重要作用；開發了選擇性調節G蛋白偶聯受體和PEST磷酸酶亞家族活力來對胰島穩態失衡發展新的干預策略等。

長期從事膜受體G蛋白偶聯受體的相關研究，孫金鵬課題組聚焦于GPCR功能多樣性的細胞機制以及針對GPCR的藥物發展，發現了GPR97是糖皮質激素的膜受體，首次發現血管緊張素受體的內源性別構調節因子COMP及高同半胱氨酸可以直接激活AT1R等；創新性地提出了GPCR磷酸化編碼的“笛子模型”，多聚脯氨酸碼頭分選及別構建調控理論；闡明了多個GPCR對胰島功能，糖代謝和體外組織再造的調控作用，為進一步靶向GPCR偏向性信號途徑的藥物設計提供了指導；闡明了快樂激素多巴胺受體以及肝腸軸樞紐膽汁酸受體識別其內源性配體，及偏好性信號轉導的結構基礎以及癢覺感知的分子機制等。