干細胞聯合褪黑素調控有助治療II型糖尿病

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近日，西北農林科技大學動物醫學院教授、陜西省干細胞工程技術研究中心研究員華進聯團隊，聯合上海第四人民醫院內分泌科教授王從容團隊，發現褪黑素預處理臍帶間質干細胞移植對治療降低II型糖尿病中急性代謝紊亂引發的高血糖癥的作用。相關研究近日發表于《干細胞研究與治療》期刊。

“我們發現，這種方法可為干細胞移植治療提供一個有利其存活的穩定微環境，進而發揮修復II型糖尿病小鼠受損胰腺組織的作用，它為人臍帶間充質干細胞移植聯合褪黑素提高干細胞移植治療效果提供了理論基礎。”華進聯對《中國科學報》說。

II型糖尿病是由多種病因引起的人體內胰島素分泌不足或者胰島素抵抗的代謝性疾病，其慢性并發癥主要包括大血管、微血管和神經等病變。糖尿病性微血管病變是引起糖尿病足、壞疽、截肢致殘的主要誘發因素。其主要的病理生理基礎是內皮細胞結構和功能受損，導致血管通透性增加、脂質沉積，動脈粥樣硬化形成，這是研究II型糖尿病血管病變的關鍵。

臍帶間充質干細胞（hUC-MSCs）是來源于新生兒臍帶組織的一種多能干細胞，其形態、特征及性質與骨髓間充質干細胞非常相似，可以分化為胰島素樣分泌細胞等各種組織細胞。作為一種新型的干細胞來源，hUC-MSCs與其他干細胞的來源相比，具有來源豐富、容易存儲、抗原性較低，以及受病毒或癌細胞污染性較低等諸多優點，從而成為臨床研究的一個重點方向。

褪黑激素是一種通過松果體產生和釋放的天然激素，研究表明其具有調節晝夜節律、抑制衰老和炎癥的特性。而華進聯團隊此前的研究發現，它還能顯著調節間充質干細胞的分化、增殖和抗凋亡作用，提高脂肪源間充質干細胞移植的存活率和療效。為此，他們希望通過研究間充質干細胞單獨或聯合褪黑激素對II型糖尿病的治療效果。

華進聯與王從容團隊將hUC-MSCs經尾靜脈注射到II型糖尿病模型小鼠的體內后，通過監測其體重和血糖的變化情況發現，與糖尿病對照組相比，hUC-MSCs組和聯合褪黑素治療組小鼠體重顯著增加，空腹血糖、隨機血糖、葡萄糖耐受量、血清總膽固醇以及甲狀腺球蛋白水平明顯下降，并且可以降低脂肪細胞直徑。由此表明，hUC-MSCs對II型糖尿病小鼠的體重和血糖均具有保護作用。

進一步研究發現，褪黑素可以通過激活信號通路、上調褪黑素受體的表達，RNA測序分析發現共表達20486個基因。分析發現這些通路中與脂肪代謝相關的通路較多，如MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）和 PI3K-Akt（磷脂酰肌醇激/蛋白激酶B）等信號通路，同時褪黑素可提高如MT1、MT2褪黑素受體表達量，進而促進hUC-MSCs增殖活性，細胞發生遷移的數量增多，而當采用褪黑素抑制劑處理后，細胞增殖和細胞周期相關基因的表達水平顯著改變。

研究發現，hUC-MSCs聯合褪黑素移植可以促進II型糖尿病小鼠胰島素的表達量，降低胰高血糖素的含量，并提高胰島素的分泌量和耐受量，提高間充質干細胞移植7天后在肝、胰腺、肺、睪丸的存活率。

研究表明，hUC-MSCs聯合褪黑素治療對II型糖尿病小鼠在降低血糖的同時并有肝臟保護作用。其主要機制可能是通過抑制PI3K/AKT的活性，阻斷了凋亡和炎癥反應級聯信號通路，降低了Capase3、BAX、AS160、P53蛋白的表達，進而促使細胞周期、葡萄糖轉運蛋白及胰島素相關分子GLUT4、cyclinA、cyclin E、IRS-1表達上調，改善II型糖尿病高血糖及胰島素耐受量。

華進聯表示，該研究為干細胞治療人類糖尿病和肝損傷等代謝性重大疾病提供了科學證據。

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