張明杰院士PNAS發表研究新成果

　　來自香港科技大學、喬治亞瑞金斯大學的研究人員，通過解析Crumbs尾區與PALS1的PDZ–SH3–GK串聯體的復合物的晶體結構，揭示出了頂面Crumbs復合體的高度特異性裝配機制。研究結果發表在11與10日的《美國國家科學院院刊》（PNAS）上。

　　論文的通訊作者是香港科技大學張明杰（Mingjie Zhang）教授，他的研究方向是神經細胞訊號傳導及神經發育的結構生物學和生物化學機理，曾取得了一系列成果，對于治療神經系統衰退的疾病，如中風及老年癡呆癥等，有著極為重要的影響。2011年當選為中科院院士。

　　細胞極性是指細胞形態、蛋白分布以及細胞功能的不對稱性，它是細胞發育、維持頂-底極性、損傷修復及組織完整性等生理過程所必需，主要是由極性蛋白調控。現在，越來越多的證據表明，細胞極性喪失可導致腫瘤、失明等疾病的發生并促進疾病惡化。在過去的20年中，隨著眾多的細胞極性相關基因的分離與鑒定，人們對于控制細胞極性建立和維持的分子機制有了較好的理解。

　　在上皮細胞中，頂-底極性的建立和維持，是通過處于頂面的CRUMBS/PALS1/PATJ(Crumbs復合體)和Par3/Par6/Apkc(Par復合體)，以及處于底側面的Scribble/Dlg/Lgl(Scribble復合體)三種極性復合體之間的相互調節以及它們對細胞骨架和細胞間連接的調節來實現。

　　由Crb、PALS1和PATJ所構成的Crumbs(Crb)復合體在后生動物中進化保守，其在極化上皮細胞頂膜上充當了細胞生長和極性的一個主要調控因子。Crb的細胞內功能，包括直接與PALS1結合，是通過Crb高度保守的37個殘基的胞質尾區所介導。但根據報道Crb尾區(Crb-CT)和PALS1 PSD-95/DLG/ZO-1 (PDZ)結構域之間的相互作用很弱且混亂，目前對于控制高度特異性的Crb–PALS1復合物形成機制尚不是很清楚。

　　在這篇新文章中研究人員報告稱發現，PALS1的PDZ–SH3–GK串聯體以70 nM的解離常數與Crb-CT結合，強度是PALS1 PDZ–Crb-CT相互作用的約100倍。PALS1 PDZ–SH3–GK–Crb-CT復合物的晶體結果揭示，通過三個結構域PDZ–SH3–GK形成了一個結構超分子模塊，其促成了與Crb緊密結合。破壞PDZ–SH3–GK超分子模塊三級互作，可以減少PALS1–Crb的互作，破壞狗腎囊腫中PALS1介導的極性建立。他們還進一步證實了PDZ–SH3–GK超分子模塊的形成也是膜相關鳥氨酸激酶(membrane-associated guanylate kinases, MAGUKs)的其他成員特異性靶向結合的必要條件。