打破CART實體瘤魔咒TCRT療法征途百億美元市場

　　CAR-T療法在血液腫瘤中已經取得巨大的成效，CAR-T療法的開發推進十分迅速，已經成為廣為業界所熟知的腫瘤免疫療法。除了制備難度、費用高昂、不良反應等的可及性問題外，最令業界一籌莫展就是實體瘤了。就未來發展來看，實體瘤顯然是CAR-T療法不能割舍的領地，據統計，世界上90%的癌癥都是實體腫瘤，只有10%是血液癌癥，但存在的現實問題是，留給它時間已經不多了，同期發展的TCR-T療法已在實體瘤中取得實質性突破，破曉實體瘤已在黎明前夕。

　　與CAR-T同期

　　TCR-T與CAR-T興起于同一時期。與CAR-T療法類似，TCR-T同樣是對患者自身的T淋巴細胞進行體外改造，然后將其回輸到患者體內的細胞療法，不過，兩者識別抗原的機制截然不同。與CAR相比，TCR作為T細胞治療中的抗原識別元件，能夠識別更大范圍的潛在的腫瘤特異性抗原，特別是對低水平/變異的胞內抗原的超敏感性識別，而CAR僅僅識別細胞表面的腫瘤抗原。據統計，細胞表面抗原在潛在治療目標中僅占到10%左右，胞內抗原則占到了90%。

　　與CAR-T一樣，TCR-T技術也經歷了四次迭代，大致經過了四個主要階段。第一代TCR-T是從患者T細胞中分離出腫瘤抗原特異性識別的T細胞亞群，經體外擴增后回輸治療。由于這種T細胞克隆數量極少，個體差異很大，因此很難產業化。

　　第二代TCR-T是通過克隆上述腫瘤抗原特異性識別的T細胞，獲取其TCR基因序列，再轉導至患者的外周T細胞上，這種方法使得TCR-T產業化成為可能。

　　第三代TCR-T是通過優化TCR的親和力，使其能夠更好地識別腫瘤抗原，再將其轉導至患者T細胞上，整體提高TCR-T的成藥性。

　　第四代TCR-T是靶向腫瘤新抗原（neoantigen）的高特異性細胞療法，腫瘤應答和安全性都大幅提高。

　　收獲在望

　　不同于CAR-T將血液腫瘤作為主戰場，TCR-T瞄準的就是CAR-T難以攻克的實體瘤領域，目前正在開展的以TCR-T為手段治療各類癌癥的臨床試驗共十余項，大部分處于I/II期的早期階段。Adaptimmune、Immunocore、TCR2 Therapeutics是國外幾家代表性主攻TCR-T療法公司。

　　Adaptimmune

　　Adaptimmune是TCR-T療法領域的領導者，目前其針對MAGE-A10、MAGE-A4和AFP等靶點開發的細胞療法（SPEAR? T Cells）均已經進入臨床，其中最快的已進入Ⅱ期。去年，Adaptimmune宣布其SPEAR T細胞技術平臺在肝癌、黑色素瘤、胃食管結合部癌和頭頸癌等腫瘤中可見部分緩解，該公司股價一下暴漲200%。

　　Adaptimmune工程T細胞原理圖

　　Immunocore

　　Immunocore并不是嚴格意義上的TCR-T研發企業，但是該公司從TCR技術原理中獲得靈感，設計開發出了一種小蛋白分子——ImmTACs，這種分子可以扮演“雙面膠”角色，它們的一面會非常緊密且有針對性地貼到癌細胞上，而另一端其會緊貼T細胞，激活針對癌細胞有效的特異性T細胞應答。

　　ImmTAC?平臺技術

　　目前該公司產品線有超過10種正在研發的藥物，大多用于腫瘤治療。2020年11月23日，Immunocore宣布其TCR療法Tebentafusp的Ⅲ期臨床的中期分析中達到主要終點，值得提及的是，這也是在實體瘤Ⅲ期臨床中成功的首個TCR療法。除腫瘤外，該公司還制定了傳染性和自身免疫性疾病的治療計劃，包括慢性乙型肝炎、結核病、艾滋病等傳染病和1型糖尿病等自身免疫疾病。去年3月，該公司完成由General Atlantic領投的1.3億美元B輪融資，累計融資4.94億美元。TCR2

　　TherapeuticsTCR2公司擁有一個獨特的TRuC平臺，可在無需HLA配型的情況下即可招募TCR并特異性識別并殺死癌細胞。目前，該公司針對實體瘤的TRuC-T細胞療法TC-210，目前正在進行I/II期臨床試驗，用于治療間皮素陽性非小細胞肺癌（NSCLC）、卵巢癌、惡性胸膜/腹膜間皮瘤和膽管癌患者。

　　TRuC平臺

　　2020年7月27日，TCR2 Therapeutics公司公布了TC-210靶向間皮素實體瘤的I/II期臨床試驗中期數據。結果顯示：TC-210實現了100%疾病控制率。該公司針對血液惡性腫瘤的TRuC-T細胞產品TC-110，目前正在I/II期臨床試驗中進行研究，用于治療CD19陽性的成人急性淋巴細胞白血病（aALL）和侵襲性或惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的患者。香雪制藥香雪制藥是國內領先的TCR-T療法企業，去年3月，香雪精準醫療公司研發的TAEST16001注射液獲得國內首個TCR-T新藥臨床試驗許可，目前有2項TCR-T臨床試驗正在開展：一項是針對非小細胞肺癌，

　　另一項針對惡性肉瘤。此前，該公司宣布NY-ESO-1治療HLA0201陽性的滑膜肉瘤患者取得了突破性成功，其有效率達到50%。除此之外，國內可瑞生物、復星凱特、藥明巨諾、深圳因諾免疫、廣州來恩生物醫藥、深圳賓德生物等多家藥企有TCR-T細胞療法管線布局。

　　總結

　　雖然TCR-T布局相關企業數量不如CAR-T，但由于后者在實體瘤領域遇冷，而在針對實體瘤領域具備獨特優勢的TCR-T逐漸得到資本市場的廣泛關注。不過，TCR-T發展進程相對較慢的原因在于其技術要求更高、研發難度更大，因此未來需要更高的技術水平來突破高壁壘，如何有效做靶點和TCR的篩選、以及如進行合理的TCR-T臨床試驗設計。