中科院生物物理所研究生喬帥，博士畢業延期了一年。讓他始料未及的是，自己的科研生涯在這段難熬的日子里居然柳暗花明了。
不久前，《自然》雜志刊登了其導師黃億華領導的研究小組對細菌脂多糖轉運組裝膜蛋白復合體（LptD-LptE）的結構解析，為設計抗擊“超級細菌”藥物鋪平了道路，喬帥是論文第一作者。
正因為此，在這個炎熱的夏天，喬帥不僅能獲得博士學位，而且在導師的推薦下，獲得中科院院長特別獎。
很多藥物之所以對革蘭氏陰性細菌發揮不了作用，或者藥效很低，是因為許多革蘭氏陰性細菌擁有雙層膜結構，阻擋了藥物進入細菌內部發揮作用。再加上細菌本身突變，產生了所謂的“超級細菌”。
今年6月，經過全民投票，英國廣播公司把細菌耐藥問題列為全球最大的科學問題。英國議會決定在未來5年投入1000萬英鎊資助解決這一難題的科學家。
黃億華告訴記者，人類對脂多糖的研究已有百余年歷史。脂多糖最早由德裔著名微生物學家Richard F. J. Pfeiffer發現。
一個世紀后，人體細胞上的脂多糖受體——Toll樣受體4，被美國科學家Bruce Beutler發現。他也由此獲得2011年諾貝爾生理或醫學獎。
21世紀初，美國普林斯頓大學細菌遺傳學家、美國科學院院士Thomas Silhavy和美國哈佛大學生物化學家Daniel Kahne，在脂多糖研究上再獲新進展。他們發現，細菌脂多糖的跨膜轉運以及在外膜上的組裝，由7個脂多糖轉運蛋白（LptA-F）負責完成。而定位于細菌外膜上的LptD-LptE膜蛋白復合體，完成了脂多糖（LptD-LptE）生成的最后一步，轉運脂多糖跨過細菌外膜并組裝形成細菌外膜的外小葉。
因此，LptD-LptE膜蛋白復合體可以說是革蘭氏陰性細菌存活的關鍵。
3年前，黃億華從美國西南醫學中心回國后，在實驗室部署了這一重要研究項目，但未能取得明顯進展。因為要研究脂多糖轉運組裝膜蛋白復合體的結構，首先需要有該復合體的晶體。
“脂多糖轉運組裝膜蛋白復合體在細菌膜上的含量很低。整個細菌表面只需200個LptD-LptE分子就能把任務完成，即把細菌胞質中合成的脂多糖分子輸送到細菌表面并組裝成細菌的外膜，所以含量很低。”黃億華解釋說。
與此同時，LptD-LptE含有兩對二硫鍵，如果重組表達量太高，折疊就會亂套，蛋白又會失去活性，也無法提取。因此，如何提高LptD-LptE復合體的表達量以及重組表達蛋白的質量，從而獲得高質量晶體用于結構測定，成為課題研究的巨大挑戰。
“一般而言，在蛋白濃度為10毫克/毫升的情況下，可以嘗試生長晶體。”喬帥告訴記者，經過優化的LptD-LptE重組表達量，在培養的細菌中僅為0.024毫克/升。因此，想獲得足夠量的蛋白用于篩選晶體，工作量很大。
3年前，喬帥來到黃億華實驗室讀博士，接手該課題。如今，他已記不清為了LptD-LptE晶體，守著搖床熬了多少夜，優化了多少結晶生長條件。
與喬帥一樣，黃億華課題組其他幾位成員同樣非常努力。終于在今年春天，他們成功解析了來源于福氏志賀菌的LptD-LptE晶體結構，分辨率達到2.4埃。
這是一種前所未有的、由兩個蛋白形成的“塞子—桶”結構模式，且一個整合膜蛋白（LptD）中，含有兩對非連續的、跨結構域的二硫鍵。在LptD的跨膜區，由26條β鏈圍成。這些獨特的結構細節，不曾在以往的膜蛋白中發現過。
最重要的是，在這26條β鏈中，由于第1條和第2條β鏈各自存在一個脯氨酸，破壞了其規則二級結構的形成，從而削弱了和相鄰β鏈之間的相互作用。因此，在組成β桶的第3和第26條β鏈間，創造了一個寬度為16埃的脂多糖出口，大小可允許脂多糖從桶壁上的出口側向輸入到脂雙層中。這個脂多糖出口， 就是革蘭氏陰性細菌的“命門”。
論文發表后，喬帥的科研翻開了新的一頁。這些天，他比以往更加努力地在實驗室工作。見到記者時，他戴著天藍色橡皮手套，不停地用吸管往一個個小玻璃瓶注入一種透明液體。
他表示，希望能確定脂多糖在這個復合體轉運組裝路徑的精確位點以及新研發的藥物是如何在該復合體上發揮功能的。
黃億華毫不隱諱地公開了課題組的下一個目標：將根據此次解析的脂多糖復合體晶體結構以及該復合體和藥物的共晶結構，開展相關藥物研究。
加拿大麥克馬斯特大學教授在同期《自然》雜志上發表了相關評述。他認為，鑒于脂多糖對于細菌生存的重要性，通過阻止脂多糖的生成殺滅細菌，將是新型抗生素設計的全新思路。有公司最新研發的環肽，已在治療“綠膿桿菌”藥物感染中取得成效，目前已進入臨床二期試驗，而這類藥物的靶點正是脂多糖轉運組裝復合體。“這個課題組解析的LptD-LptE結構，可幫助業界設計和篩選更好的新型抗生素。這將為解決當今世界最大的科學問題之一 ——細菌的耐藥問題帶來希望。”
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