控制體重的基因密碼終于被找到！

發布時間：2021-08-13 15:39 原文鏈接：控制體重的基因密碼終于被找到！

　　Science最新成果，為了“揪”出肥胖基因，研究人員通過對645626人的大規模DNA外顯子組測序，揭示了未知的人類肥胖生物學中影響BMI的“基因密碼”。

　　DOI: 10.1126/science.abf8683

　　據統計，目前全球約有30億人超重或患有肥胖癥。眾所周知，肥胖會帶來血脂異常、2型糖尿病（T2DM）、高血壓等，而這一系列健康問題都是心血管疾病（CVDs）的危險因素。因此，肥胖也會獨立影響心血管疾病的發展和死亡。

　　圖肥胖的危害

　　圖片來源：pinterest.com

　　同樣，我國的肥胖流行情況亦不容樂觀。去年12月23日，國務院新聞辦就《中國居民營養與慢性病狀況報告（2020）》有關情況舉行發布會提供的數據顯示，我國成年居民超重肥胖超過 50%，6～17歲的兒童青少年接近 20%，6歲以下的兒童達到 10%。

　　就在近日，再生元遺傳學中心聯合紐約醫學院、杜克大學、賓夕法尼亞大學等高校的研究人員共同在 Science 發布了一篇題為：Sequencing of 640,000 exomes identifies GPR75 variants associatedwith protection from obesity 的研究論文。研究人員對來自英國、美國和墨西哥的60多萬個外顯子進行了測序，發現了16個罕見的編碼變體。

　　通過對三個隊列的外顯子組測序分析結果，作者們共鑒定發現了16個基因的外顯子中罕見的非同義變異與全基因組水平的BMI（身體質量指數）相關。16個基因中有五個基因引起了研究人員的興趣，這五個基因分別是先前提到的GIPR、GPR151、MC4R以及GPR75 （G protein-coupled receptor 75）、CALCR（calcitonin receptor），它們是廣泛表達在腦部以及中樞神經系統中的五個G蛋白偶聯受體（G protein-coupled receptors，GPCRs）。GPCRs人類基因組中最大的一類藥物靶點。

　　這16個基因中，有兩個基因MC4R（Melanocortin 4 receptor）（Cell期刊發布）以及PCSK1（Proprotein convertase subtilisin/kexin type 1）已知與單基因肥胖癥的成因相關，有兩個基因GPR151（G protein-coupled receptor 151）以及GIPR（Gastricinhibitory polypeptide receptor）的罕見編碼基因變體曾經被發現與BMI的相關。

　　GPR75基因是編碼在跨物種大腦中高度表達的GPCR，而且在作者們的外顯子組分析中，該GPCR是與較低BMI之間存在最大效應的關聯（圖1）。在約 4/10000 名測序人群中發現GPR75中的蛋白質截斷變體，雜合子攜帶者肥胖的幾率降低 54%。

　　圖1 GPR75的蛋白質截短變異與人類較低的體重指數相關

　　進一步地，為了對GPR75的功能進行進一步探究，作者們在高脂飲食誘導的肥胖癥小鼠模型中進行了Gpr75的敲除。作者們發現敲除Gpr75之后能夠抵抗得住高質飲食誘導的肥胖癥，防止小鼠高脂飲食造成的葡萄糖以及胰島素代謝的異常。而且，缺少一個拷貝的Gpr75+/-小鼠體重會降低25%，而缺少兩個拷貝的Gpr75-/-則會造成44%的體重減少，而且Gpr75的而缺失也會造成瘦素/脂聯素比率的顯著降低（圖2）。