揭示人線粒體蘇氨酸tRNA上致病點突變的分子機理

　　4月10日，國際學術期刊《核酸研究》（Nucleic Acids Research）在線發表了中國科學院生物化學與細胞生物學研究所王恩多研究組的最新研究成果：A natural non-Watson-Crick base pair in hmtRNAThr causes structural and functional susceptibility to local mutations。

　　線粒體是真核細胞中關鍵的細胞器，調控正常生命活動。線粒體擁有自己的基因組和整套翻譯機器。線粒體基因突變與多種線粒體疾病相關。人線粒體蘇氨酸tRNA (hmtRNAThr)由線粒體基因組編碼，只有一個基因拷貝，負責線粒體翻譯系統所有蘇氨酸密碼子的解碼，對于線粒體結構、功能與穩態具有重要意義。目前，hmtRNAThr基因上已發現有六個致病點突變，這些點突變很可能會影響tRNA的結構和功能，進而影響線粒體蛋白質的生物合成，但具體的致病分子機理完全未知。

　　在研究員王恩多和周小龍的共同指導下，博士研究生王勇等人重點研究了位于tRNA反密碼莖和環，對tRNA結構和氨基酰化功能影響顯著的兩個致病點突變G30A和A38G。在進化過程中，hmtRNAThr反密碼莖的第三對堿基對進化出與黑猩猩等靈長類生物不同的非Watson-Crick堿基對A29/C41，凸顯了反密碼莖的第四對Watson-Crick堿基對G30-C40在維持tRNA結構和功能中至關重要。致病點突變G30A破壞了反密碼莖第四對Watson-Crick堿基對G30-C40，影響了tRNA的結構、功能及轉錄后修飾。位于反密碼環且靠近反密碼子的致病點突變A38G導致tRNA接受氨基酸的能力受損以及保證翻譯準確性的A37位轉錄后修飾缺失。說明致病點突變G30A和A38G引起蛋白質合成的原料減少及翻譯的準確性降低。該研究解釋了致病點突變G30A和A38G通過引起線粒體蛋白質生物合成的效率和保真性降低，導致線粒體疾病的發生，對于深入認識線粒體tRNA致病點突變的致病分子機理具有重要意義。

　　該項研究獲得國家重點研發計劃、國家自然科學基金、中科院、上海市科委等的經費資助。數據收集工作得到生化與細胞所公共技術服務中心的支持。