揭示脂肪組織巨噬細胞促炎性極化的分子機制

　　中國科學院院士、中科院生物物理研究所研究員閻錫蘊課題組在Advanced Science上，發表了題為CD146 Associates with Gp130 to Control a Macrophage Pro-inflammatory Program That Regulates the Metabolic Response to Obesity的論文，首次報道了CD146分子在肥胖相關脂肪組織巨噬細胞促炎性極化中的作用，為肥胖引起的代謝綜合征提供了新的治療策略。

　　肥胖及其相關合并癥、2型糖尿病和心血管疾病是威脅生命的慢性疾病。大量證據表明，慢性炎癥在肥胖相關的胰島素抵抗等病理狀況中具有因果作用。脂肪組織巨噬細胞（ATM）在機體瘦的狀態下約占脂肪基質部分（SVF）的5%，在肥胖期間則高達50%，被公認為肥胖炎癥的關鍵貢獻者。巨噬細胞通常被歸類為促炎細胞（M1 細胞）或抗炎細胞（M2 細胞）。在肥胖過程中，巨噬細胞傾向于M1-極化，促進脂肪組織的炎癥進展，導致全身性胰島素抵抗；而逆轉M1向M2極化則與較少的炎癥、較低的體重、改善的胰島素敏感性和白色脂肪褐變有關。

　　課題組前期在Cell Research（2017）上發表的論文首次報道了CD146分子在動脈粥樣硬化斑塊中巨噬細胞泡沫樣細胞上的功能與機制，提示了CD146與巨噬細胞的促炎性極化有關。為了進一步探究CD146是否調控巨噬細胞經典的M1及M2型別轉化，課題組采用高脂誘導的肥胖模型探索CD146分子在脂肪組織巨噬細胞中的功能及機制。

　　本研究發現，CD146+巨噬細胞在肥胖脂肪組織中大量累積，并與體重增加、全身炎癥和肥胖引起的胰島素抵抗正相關。敲除巨噬細胞CD146基因或靶向CD146的抗體可減輕肥胖相關的慢性炎癥和代謝功能障礙。進一步的機制研究表明，巨噬細胞CD146與IL-6細胞因子家族的受體信號復合物的共同亞基-糖蛋白130(Gp130)相互作用。CD146/Gp130的相互作用一方面競爭性抑制IL-6誘導的STAT3信號活化（M2極化相關的重要轉錄因子），另一方面激活JNK信號，上調表達M1相關炎癥因子與SOCS3-強大的STAT3信號抑制劑，雙管齊下，促進ATM的促炎極化。抗CD146抗體破壞CD146/Gp130的相互作用，解除對IL-6信號的雙重抑制，使ATM轉向抗炎極化，從而減輕肥胖引起的慢性炎癥和代謝功能障礙。該研究闡明了高脂環境下的巨噬細胞極化機制，并為肥胖相關代謝綜合征的治療提供了新的治療靶標。