尚不清楚，有人認為斯約格倫綜合征為一自身免疫性疾病。原發性口眼干燥癥與HLA-B8-DRW3遺傳表型有關，而伴類風濕性關節炎患者與HLA-DRW4相關，文獻中有家族發病的報告。患者血清有抗巨細胞病毒的IgM型抗體滴度增高山，有某些證據支持EB病毒在SS合并RA發病中起作用。一定周齡的NZB/NZW小鼠唾液腺導管有大量淋巴細胞浸潤，并出現一系列自身免疫現象，認為這種小鼠存在一種原發的β細胞過度反應，為多克隆性質，直接針對多種自身與非自身抗原決定簇，產生多種自身抗體和免疫復合物，包括對抑制性T細胞抗體的產生，使其功能缺陷，并延續β細胞的過度反應而發病。人類的SS可能有類似的發病機制。已證明人類SS患者小唾液腺中的小淋巴細胞灶，主要由β細胞與漿細胞組成，而較大病變主要中央由T細胞浸潤組成，周邊區為β細胞與漿細胞。T細胞中TH亞群占優勢，病變早期是抗原識別與/或移行至病變區的β細胞與漿細胞引起的組織損傷。其機制可能是抗體依賴細胞介導的淋巴細胞毒反應或產生了細胞毒抗體，通過淋巴細胞趨化因子等使T細胞在病變積聚。
遺傳因素
（1）組織相容性抗原：近年來通過免疫遺傳研究測定，某些主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex，MHC）基因的頻率在斯約格倫綜合征患者中增高。人的MHC也稱人類白細胞抗原（human leucocyte antigen，HLA），與斯約格倫綜合征相關的為HLA-DR3、HLA-B8。這種相關性可因種族的不同而不同。據報道在西歐白人斯約格倫綜合征中與HLA-B8、DR3、DRW52相關，在希臘則與HLA-DR5相關，在日本則與HLA-DR53相關，我國斯約格倫綜合征與HLA-DR8相關。男性患者則與DRW52相關。研究發現HLA基因與斯約格倫綜合征自身抗體的產生和臨床表現也有相關性，如具有HLA-DR3、DQ1/DQ2的斯約格倫綜合征都具有高滴度的抗SSA、SSB抗體，臨床癥狀較重，且都有血管炎的表現。這些均說明某些Ⅱ類HLA基因可能為斯約格倫綜合征易感性遺傳標記，它們在斯約格倫綜合征的發病、臨床表現與疾病持續中都起了重要作用。然而在非斯約格倫綜合征的健康人群中有相當一部分人也具有HLA-DR3或DR8。因此，遺傳的基礎僅是斯約格倫綜合征病因之一，尚需同時有其他因素參與方能造成斯約格倫綜合征的發病。
（2）家族史：斯約格倫綜合征患者中有姐妹、母女同時患病者，這也提示了本病的病因中有遺傳因素。
病毒
認為有多種病毒與斯約格倫綜合征發病及病情持續可能有關。如EB病毒、皰疹病毒6型、巨細胞病毒、逆轉錄病毒等。
（1）Epstein-Barr（EB）病毒：它是一種常見的感染人的皰疹病毒。有激活B細胞高度增殖的性能，表現為高球蛋白血癥，可轉變成B淋巴細胞腫瘤。在斯約格倫綜合征的患者的淚腺、唾液腺、腎小管上皮細胞內有EB病毒的早期抗原（EA）和DNA，說明在斯約格倫綜合征患者體內EB病毒處于活躍復制狀態，它不斷激活B細胞增殖、分化，使疾病纏綿延續；另有一些學者從正常人的唾液腺活檢標本中也測到EB病毒的DNA，因此認為以EB病毒作為斯約格倫綜合征病因是值得懷疑的。
（2）逆轉錄病毒：屬于逆轉錄病毒的人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者可出現口干、腮腺腫大等斯約格倫綜合征樣癥狀，且30%的斯約格倫綜合征患者血清中測到了對HIV成分P24gag蛋白的抗體；在HTLV-1（人T淋巴細胞白血病病毒，為另一種逆轉錄病毒）感染者亦出現斯約格倫綜合征樣癥狀，因此有人認為HIV感染可能是斯約格倫綜合征的病因。然而HIV患者雖有口、眼干燥，但血清中不具有抗SSA、SSB抗體，它們與HLA-DR3無關。另外，部分SLE患者血清中也出現抗P24抗體，故不能說明HIV或HTLV-1是斯約格倫綜合征的直接病因。
（3）丙型肝炎病毒：美國文獻報道丙型肝炎病毒在斯約格倫綜合征中沒有意義，除非伴隨有混合性冷球蛋白血癥或其他疾病，如膜增殖性腎炎。法國一份報道發現在原發性斯約格倫綜合征中，丙型肝炎病毒感染在10%左右，這些病毒可出現在唇唾液腺，從而認為丙型肝炎病毒感染是斯約格倫綜合征的病因之一。意大利學者認為丙型肝炎病毒在斯約格倫綜合征自身器官損傷方面沒有作用，慢性丙性肝炎其淋巴細胞灶損傷形態與原發性斯約格倫綜合征不同。
性激素
斯約格倫綜合征患者體內雌激素水平升高，且斯約格倫綜合征患者大多數為女性，推測與雌激素升高相關。