李于研究組Hepatology解析胰島素抵抗

　　2月29日，國際學術期刊Hepatology 在線發表了中國科學院上海生命科學研究院營養科學研究所李于研究組的最新研究成果Fibroblast Growth Factor 21 Improves Hepatic Insulin Sensitivity by Inhibiting Mammalian Target of Rapamycin Complex 1，該研究揭示了成纖維細胞生長因子21（FGF21）作為營養感受器mTORC1復合物的抑制劑，以自分泌或旁分泌的方式調控肝臟的胰島素敏感性和全身葡萄糖代謝平衡。

　　2型糖尿病是典型的慢性疾病之一，胰島素抵抗在糖尿病的發生發展過程中起重要作用。開發具有胰島素高敏感性的靶標藥物，是目前提高糖尿病治療效果的最有效途徑之一。曾有研究顯示，FGF21是一種主要由肝臟產生和分泌的激素，通過FGF21給藥處理或者體內過表達FGF21，能夠降低肥胖的嚙齒類動物、猴類以及人類罹患高胰島素血癥、胰島素抵抗和高血糖等疾病風險。目前關于FGF21的研究逐年增多，但有關FGF21在機體內的分子作用機制仍然不太清楚。

　　李于組研究人員龔琦等在該實驗室前期研究基礎上（Li Y, et al, Gastroenterology, 2014； Li Y, et al, JBC, 2013），通過深入的體內和體外小鼠實驗發現，當敲低FGF21的肝臟特異性受體βKlotho后，FGF21的胰島素增敏作用和降血糖效應會降低；在小鼠肝臟、原代肝細胞和人的肝臟細胞系中，FGF21能抑制由胰島素抵抗引起的mTORC1活性的增加，證明FGF21是mTORC1的一個負性調節因子；實驗還發現，當過表達mTORC1的下游關鍵分子S6K1后，FGF21對小鼠肝臟和原代肝臟細胞的胰島素增敏作用消失，進一步研究表明，FGF21是通過激活肝臟和原代肝細胞中胰島素信號通路，進而促進糖原合成，基因敲除TSC1會激活mTORC1，從而抑制FGF21對肝原代細胞糖原合成能力的促進作用，由此推測，FGF21可能是通過抑制mTORC1來促進肝糖原的合成。

　　該研究揭示了FGF21在改善肝臟胰島素敏感性和葡萄糖代謝平衡時，直接作用于肝臟，FGF21可能作為mTORC1復合體的抑制因子，通過抑制mTORC1復合體的活性，增加肝臟胰島素敏感性，促進肝臟糖原儲存來增加葡萄糖的利用，從而調節全身葡萄糖代謝的動態平衡。

　　該研究為深入了解FGF21在肝臟和肝細胞中作用的分子機制提供了新的理論基礎，同時表明，深入探討FGF21-mTORC1信號通路，將為治療胰島素抵抗和2型糖尿病等代謝性疾病探尋新的藥物靶標，開拓新的研究思路。

　　該課題得到國家自然科學基金和中科院百人計劃的支持。

圖：FGF21及其特異性受體βKlotho通過抑制mTORC1調節肝臟胰島素敏感性的分子機制。過量的營養和激素增加mTOR/S6K1復合物的活性，引起IRS-1絲氨酸磷酸化增加及其活性降低，通過負反饋調節抑制胰島素信號通路；而FGF21能夠抑制mTORC1和降低IRS-1絲氨酸磷酸化并增加其活性，從而提高胰島素敏感性并改善全身血糖平衡。