溫州醫學院Cell子刊聚焦重要受體

　　來自溫州醫學院、紐約大學醫學院的研究人員，在新研究中對包含致病性K650E突變的FGFR3 (FGF receptor 3) 進行了結構分析，相關研究發現在線發表在8月22日的《Structure》雜志上。

　　來自溫州醫學院的李校堃( Xiaokun Li)教授和紐約大學醫學院的Moosa Mohammadi教授為這篇論文的共同通訊作者。

　　成纖維細胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptors,FGFRs)屬于酪氨酸激酶家族。這類受體在細胞的生長、分化、遷移、血管發生及傷口愈合等生理、病理過程中發揮重要的作用，成為了當前最為重要的一類藥物靶分子。

　　成纖維生長因子受體3(FGFR3)是FGFR的一個家族成員，其在骨骼發育過程中發揮負性調節作用。敲除FGFR3可因軟骨內成骨增強導致嚴重的進行性骨骼發育不良。在人類，FGFR3突變可直接引起侏儒癥，其中包括季肋發育不全、軟骨發育不全、致死性發育不全等。研究證實，新生兒致命性的先天侏儒綜合征：II型致死性發育不全就是由于FGFR3絡氨酸激酶結構域K650E功能獲得性突變所導致。另外，FGFR3的異常激活還與膀胱癌等癌癥的發生有關。

　　在這篇新文章中，研究人員確定了包含K650E致病性突變的FGFR3激酶結構域的晶體結構，證實這一突變導入了一個分子內氫鍵網，從而穩定了活化態構象。在晶體中，K650E突變FGFR3酶的一個激酶插入自磷酸化位點上發生了反式磷酸化(trans-phosphorylation)，形成了一個反式磷酸化復合物，從而避開了活化環(A-loop)酪氨酸磷酸化這一激酶激活的必要條件。分析這一反式磷酸化復合物，研究人員闡明了絡氨酸反式磷酸化特異性的決定因素。

　　研究人員由此提出，通過利用小分子激酶抑制劑選擇性結合FGFR3激酶的活化態構象，或許能夠靶向性抑制這一致病的FGFR3激酶。

　　李校堃教授多年來致力于成纖維細胞生長因子(FGF)為代表的蛋白藥物的工程技術、臨床應用和作用機制研究，在以生長因子為代表的基因工程藥物研發和產業化領域頗有見地。

　　不久前，李校堃課題組還在《細胞代謝》(Cell Metabolism)雜志上發表了另一項重要的研究成果。他們在小鼠中證實，脂聯素(Adiponectin)介導了成纖維細胞生長因子 21(FGF21)對血糖穩態和胰島素敏感性的代謝效應，由此揭示了FGF21的一條生理作用分子機制，推動更深入地了解了人類代謝綜合征和糖尿病的發病機制，并為開發出有潛力的靶向性治療提供了新思路。