癌癥與微衛星不穩定性之間的依賴關系

　　合成致死性（synthetic lethality）---兩個遺傳事件之間的相互作用，通過這種相互作用，這兩種遺傳事件的共同發生導致細胞死亡，但每個事件單獨發生則做不到這一點---可用于癌癥治療。DNA修復過程提供了有吸引力的合成致死靶標，這是因為許多癌癥表現出DNA修復途徑的破壞，這可能導致對特定修復蛋白的依賴。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1（poly(ADP-ribose) polymerase 1, PARP-1）抑制劑在治療存在同源重組缺陷的癌癥中的成功突出了這種方法的潛力。

　　在一項新的研究中，來自美國哈佛醫學院和布羅德研究所等研究機構的研究人員首先假設其他的DNA修復缺陷會產生合成致死性，他們隨后研究了癌癥與微衛星不穩定性(microsatellite instability, MSI)之間的依賴關系，其中微衛星不穩定性是由DNA錯配修復缺陷引起的。相關研究結果于2019年4月10日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“WRN helicase is a synthetic lethal target in microsatellite unstable cancers”。

圖片來自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1102-x

　　這些研究人員通過使用CRISPR-Cas9介導的敲除和RNA干擾開展大規模的沉默篩選實驗，隨后分析了來自這些沉默篩選實驗的數據。他們發現RecQ DNA解旋酶WRN在WSI模型的體內和體外都是選擇性必需的，但是在微衛星穩定的癌癥模型中是可有可無的。

　　在MSI模型中，剔除WRN會誘導雙鏈DNA斷裂并選擇性地促進細胞凋亡和細胞周期停滯。MSI癌癥模型需要WRN的解旋酶活性，但不需要它的外切核酸酶活性。

　　由此可知，這些研究結果表明，WRN是微衛星不穩定性癌癥（MSI癌癥）中的一種合成致死性靶標。