癌癥基因療法亮點頻現用好基因修復壞基因

　　當前，探索各種有效而實用的抗癌方法已成為研究人員和臨床醫生研究的重點，同時也成為患者關注的焦點。毫無疑問，2010年的癌癥治療在基因療法方面出現了一些亮點，如果假以時日，基因療法將成為癌癥治療的實用技術。

　　核糖核酸干擾顯神威

　　癌癥的基因療法有很多，其中有一種更顯示了獨特的魅力，這就是核糖核酸(RNA)干擾。

　　生命的核心物質包括核糖核酸和脫氧核糖核酸(DNA)，它們的本質都是為生命信息編碼和復制基因。癌細胞瘋狂生長和侵蝕機體便需要基因的快速編碼和復制。但是，如果能干擾癌細胞的基因編碼和復制，就能抗御癌細胞的瘋狂生長和蔓延。研究人員發現，干擾癌細胞的基因可以采用RNA干擾的方法。這一創意來自2006年的諾貝爾生理學或醫學獎。

　　基因編碼生成蛋白質和復制細胞的過程涉及DNA和RNA。首先是DNA發出合成蛋白質的指令到細胞質的蛋白質合成部位，這些合成指令是由信使RNA(mRNA)來傳遞的。早在1998年，美國的安德魯·法爾和克雷格·梅洛就發現了一種可以降解某一特定基因的mRNA。如果這種mRNA分子被降解而消失，相應的基因(DNA分子)便會“沉默”，它所編碼的蛋白質也不會合成。也就是說，RNA可以干擾DNA的指令。

　　RNA干擾的最大實用之處在于，可以通過對基因信息的干擾來阻止病毒、細菌和癌細胞的復制，從根本上治愈疾病。而擁有干擾功能的RNA是一種小RNA，也稱為小分子干擾核糖核酸(siRNA)，這一干擾機制也稱為核糖核酸干擾(RNAi)或核糖核酸沉默(RNAs)。

　　現在，美國加州理工學院等機構的研究人員合成了一種直徑僅為70納米的微小載體，它們可以攜帶特定RNA進入血液，隨著血液流動到達發生癌變的部位，然后進入癌細胞釋放出RNA，后者可以對癌細胞產生RNA干擾，從而干擾癌細胞的復制，治療癌癥。由于運載RNA的載體物質十分微小，可隨著尿液排出體外，而且不會引起免疫系統的排異反應，因而這一療法有很高的安全性。

　　黑色素瘤是人們常患的一種惡性皮膚癌，癌細胞的迅速繁衍與RRM2基因有關。如果能關閉RRM2基因，就有可能治愈黑色素瘤。于是，研究人員用兩個多聚體和一個蛋白制造了一種顆粒，這種顆粒包含有小RNA片段，即siRNA。由于腫瘤血管的通透性大，這種納米微粒可通過腫瘤血管進入腫瘤組織并于癌細胞結合。一旦進入細胞，納米微粒就分解，從中釋放出siRNA，而微粒的其他碎片則很小，可隨尿排出體外。

　　研究人員對15位患者進行了Ⅰ期臨床試驗，結果發現，至少有一名患者的RRM2蛋白表達水平和治療前相比降低。盡管這次試驗的樣本有限，但研究人員認為已經有直接證據表明，可以用RNA干擾來關閉癌細胞以及人體內其他有害基因的表達，從而治療癌癥和其他疾病。這不僅是治療癌癥的希望，也是治療所有與基因有關疾病的方向，因為所有基因都可以成為靶點。

　　用好基因修復壞基因

　　癌癥基因療法的一個傳統思路是，用好(健康)基因修復壞(缺損)基因，以阻止癌細胞的生長。但是，這需要首先把好基因克隆出來，并通過無害的病毒作為載體導入到患者的癌細胞中，以修復缺損基因。

　　研究人員針對著色性干皮病(XP)進行的動物基因療法實驗取得了成功。著色性干皮病是一種少見的常染色體隱性遺傳的皮膚色素萎縮性疾病，該病早期皮膚上有紅斑、色素斑點及脫屑;中期表現為類似慢性射線皮炎，出現皮膚萎縮斑塊、毛細血管擴張，有些部位的棘細胞層肥厚及角化過度，表皮細胞雜亂;晚期發生癌變，包括基底或鱗狀細胞癌、纖維肉瘤或惡性黑色素瘤。

　　美國得克薩斯大學西南醫療中心的艾洛爾·弗里德伯格等人發現，Xpa基因發生突變的小鼠會患上XP，并且在照射紫外光后3周內會出現皮膚的癌變損傷。弗里德伯格用一種安全的病毒作為載體，把正常的Xpa基因注射給患有XP的小鼠并觀察其變化，結果發現，在正常基因注入患癌小鼠后，小鼠的癌變現象消失了。

　　而且，在病損小鼠注入正常基因后，他們還將這些小鼠在紫外光下放置數小時到數天。結果發現，5個月后，這些實驗小鼠只是留下了曬斑，而且圍繞注射位點的皮膚細胞幾乎與正常小鼠的相同，表明DNA修復機制被注射進的正常Xpa基因所恢復。這意味著，基因療法不僅能夠治療，而且還能預防著色性干皮病。

　　XP在人類主要是兒童易患病。當機體暴露在紫外光下時，分裂期的細胞中的DNA會被損傷。而正常情況下，機體能召集一組蛋白進行損傷修復工作。但是，在患XP的兒童中，由紫外光造成的DNA損傷卻因為修復蛋白基因的突變而無法修復。隨著細胞的不斷分裂，這種DNA損傷會積累成巨大的突變，當這些突變發生在抑癌基因中時，細胞就會異常發育并引發癌癥。

　　根據這次小鼠實驗，研究人員認為可以用此治療人的著色性干皮病，下一步將進行人體臨床試驗。

　　促使癌細胞死亡

　　癌癥基因療法的另一個思路和技術是，通過阻斷某種促癌基因或誘發某種抑癌基因來促使癌細胞老化和死亡，從而治療癌癥。如今，研究人員在實驗中已經通過阻斷某種基因治好了前列腺癌。

　　美國哈佛大學醫學院的皮耶爾·保羅·潘多爾菲等人發現，通過阻斷一種名為Skp2的基因，能夠使前列腺癌細胞老化并死亡。阻斷癌細胞中的Skp2基因能夠觸發“衰老進程”，迫使癌細胞像體細胞暴露在陽光下那樣“干死”，無法無限分裂，也無法在人體內轉移。

　　潘多爾菲等研究人員以兩組老鼠為對象進行實驗，這些老鼠在基因經過改造后會患上前列腺癌。其中一組老鼠的Skp2基因遭阻斷，6個月后，這組老鼠沒有長出腫瘤;而Skp2基因未遭阻斷的另一組老鼠卻長出了腫瘤。研究人員再從沒有長腫瘤的老鼠身上提取淋巴腺和前列腺組織，發現其中許多癌細胞開始老化，細胞分裂速度變慢。這說明Skp2基因促發了癌細胞的老化和死亡。更為重要的是，Skp2基因的作用是只促使癌細胞衰老和死亡，而對正常細胞不起作用。

　　抑制癌細胞修復

　　癌癥基因療法的另一種有效方式是，基因療法與其他抗癌方式結合起來，例如與放射療法相結合，使兩種方式發揮合力作用，從而提高癌細胞對放射療法的敏感性，使療效大大提高。

　　英國牛津大學的麥肯納等人最近進行了一項有意義的基因療法加放射療法的試驗，獲得了意想不到的效果。他們發現，通過放射療法殺死癌細胞是當前治療癌癥的重要手段之一，但是，很多癌癥患者通過放射治療使腫瘤縮小或消失后一段時間，腫瘤又恢復并長大了。原因何在?原來，這與細胞修復基因有關，因為癌細胞有許多強大的修復基因。

　　麥肯納等人篩查了與細胞DNA修復有關的200個基因，發現有一些基因，如BRCA2基因、Lig4基因和XRCC5基因如果缺失，會使生物對放射性比較敏感，說明這些基因對細胞有修復作用。但是，研究人員發現了另一個更有效的基因——POLQ基因，如果這一基因被敲除，將導致包括喉癌和胰腺癌在內的許多癌細胞對放射療法更為敏感，放療效果更好。實驗顯示，抑制該基因發揮作用，可以使大量癌細胞在放療過程中死亡。

　　POLQ基因可能是修復正常細胞的關鍵基因?抑制POLQ基因會不會對正常細胞造成影響呢?研究人員發現，POLQ基因在正常細胞中并不活躍，這說明它并非是正常細胞修復的關鍵基因。抑制POLQ基因并不會讓正常細胞對放射療法的敏感性增加，也就是說不會傷害正常細胞。因此，抑制POLQ基因是提高特異性腫瘤放療效果的一種好方法。

　　盡管上述種種癌癥的基因療法都處于動物實驗和人體臨床試驗階段，但可以相信，通過一段時間的研究，基因療法必將成為治療癌癥的一種有效新方式。

　　結語：

　　2011年的大幕已經開啟，可以說，2010年度生命科學研究和醫藥產業的收獲頗豐。然而，諸如2010年上半年H1N1流感的大爆發、下半年“超級耐藥菌”的肆虐以及癌癥、心腦血管疾病的嚴峻威脅等一系列與人類健康息息相關的問題，都是對生命科學、醫藥研究等提出的一次次挑戰。我們也希望，在新的一年，這些相關研究都能獲得更大的突破。