癌癥治療新策略：靶向鐵死亡抑制蛋白，促進癌細胞死亡

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撰文 | 王聰

編輯 | 王多魚

排版 | 水成文

多細胞生物在發育過程中，存在著多種預定的、受到精確控制的細胞程序性死亡，例如細胞凋亡（Apoptosis）、程序性壞死（Necroptosis）、細胞焦亡（Pyroptosis），以及鐵死亡（Ferroptosis）等。

鐵死亡（Ferroptosis）是2012年由哥倫比亞大學 Brent Stockwell 實驗室發現的一種鐵依賴性的新型細胞程序性死亡方式，由過度堆積的過氧化脂質（peroxidized lipids）誘導發生，其形態特征，作用方式以及分子機制與其他程序性死亡方式截然不同。與此同時，細胞中也有多個對抗鐵死亡的途徑（尤其是癌細胞），例如谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）所介導的通過谷胱甘肽（GSH）特異性催化過氧化脂質來抑制鐵死亡。

而在2019年10月，德國亥姆霍茲慕尼黑研究中心的 Marcus Conrad 團隊在 Nature 發表論文【1】，確定了FSP1是一種不依賴谷胱甘肽的新型強效鐵死亡抑制因子，通過產生輔酶Q10（CoQ）的抗氧化形式促進癌細胞對鐵死亡的抵抗。

誘導鐵死亡是治療難治性癌癥的一種很有前途的方法，而CoQ-FSP1通路是一個有潛力的解除癌細胞鐵死亡抵抗的有潛力的靶點。

2023年5月12日，加州大學伯克利分校的研究人員在 Cell 子刊 Cell Chemical Biology 上發表了題為：Identification of structurally diverse FSP1 inhibitors that sensitize cancer cells to ferroptosis 的研究論文【2】。

該研究鑒定了幾種FSP1抑制劑，其中最有效的是鐵死亡致敏劑1（FSEN1），FSEN1通過靶向抑制FSP1選擇性地使癌細胞對鐵死亡敏感，它還能與其他鐵死亡誘導劑發揮協同作用，進一步觸發鐵死亡。

這些發現為促進以FSP1為靶點的誘導鐵死亡的癌癥治療策略提供了新的工具，還強調了針對FSP1和其他鐵死亡防御途徑的組合治療方案的價值。

誘導鐵死亡是治療難治性癌癥的一種很有前途的方法，FSP1通過產生輔酶Q10（CoQ）的抗氧化形式促進癌細胞對鐵死亡的抵抗。盡管FSP1在調控鐵死亡中發揮著重要作用，但目前還很少有靶向CoQ-FSP1通路的分子工具存在。

在這項最新研究中，研究團隊通過一系列化學篩選，確定了幾種結構不同的FSP1抑制劑。這些化合物中最有效的是鐵死亡致敏劑1（FSEN1），它是一種非競爭性抑制劑，通過靶向抑制FSP1選擇性地使癌細胞對鐵死亡敏感。此外，合成致死性篩選顯示，FSEN1可與包含內過氧化物的鐵死亡誘導劑（例如雙氫青蒿素）發揮協同作用，引發鐵死亡。

這些發現為促進以FSP1為靶點的誘導鐵死亡的癌癥治療策略提供了新的工具，還強調了針對FSP1和其他鐵死亡防御途徑的組合治療方案的價值。

論文鏈接：

1. https://www.nature.com/articles/s41586-019-1707-0/

2. https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2023.04.007