北京時間3月23日23時，美國佛羅里達州立大學李雯（Wen Li）教授課題組在Current Biology雜志在線發表題為 “Pattern differentiation and tuning shift in human sensory cortex underlie long-term threat memory” 的研究論文。李雯教授為該論文的通訊作者，尤雨奇（Yuqi You）博士第一及共同通訊作者。
該研究發現嗅覺威脅學習（olfactory threat conditioning）能夠生成長期的情感和知覺記憶，并在人類的初級嗅覺皮層產生長期的神經可塑性。這種可塑性以模式分化（pattern differentiation）和調優轉移（tuning shift）的形式存在，且在高焦慮人群中尤為顯著。這為焦慮癥的致病模型提供了一種嶄新的、以感覺皮層為基礎的神經機制。
杏仁核-前額葉皮層（amygdala-prefrontal-cortex）神經回路是公認的人腦威脅處理中心，但越來越多的研究表明這不是威脅處理所必需的。威脅處理可以發生在杏仁核之外的腦區，譬如對編碼威脅記憶有著關鍵作用的感覺皮層。已經有許多動物研究證實，經過威脅學習之后，感覺皮層產生了長期的神經可塑性，包括模式分化和調優轉移。但有關威脅記憶的人類研究有限，許多具體的神經機制尚未清晰。
研究人員采用主觀情感評估、嗅覺心理物理學和功能性核磁共振（fMRI）來研究嗅覺威脅學習產生的即刻（第1天）以及長期（第9天）的行為和神經層面的變化。兩種純的中性氣味（A和B）按照一定的比例（80%/20%, 65%/35%, 50%/50%, 35%/65%, 20%/80%）組成了5種氣味混合物（圖1）。威脅學習時，兩端的氣味分別和中性或惡心的非條件刺激（UCS，例如，中性UCS：家具圖片+500 Hz單音，惡心UCS：臟馬桶圖片+嘔吐的聲音）反復配對出現，進而成為了代表安全或者威脅的條件刺激（CSs/CSt）。中間的3種氣味成為了未經學習的刺激（nCS），其中更像CSt的氣味簡稱為nCSt，最中間的氣味為nCSm，更像CSs的氣味為nCSs。33位健康的成年人（18-25歲）參與了這項研究。他們在第1天進行了威脅學習，并在三個時間點（第1天學習前、第1天學習后和第9天學習后）完成了一項氣味分辨任務：他們需要聞順序隨機的5種氣味混合物，并判斷這個氣味聞起來更像A還是B。參與者們做任務時候的大腦活動被fMRI記錄了下來。
圖1：嗅覺刺激和實驗設計
研究人員發現，經過威脅學習之后，參與者們對氣味的情感評估（affective appraisal）和知覺分辨（perceptual discrimination）都發生了明顯改變（圖2）。首先，參與者們覺得CSs氣味變得安全（惡心UCS隨之出現的可能性 < 50%），CSt氣味變得危險（惡心UCS隨之出現的可能性 > 50%），而nCS的危險性保持在50% 左右，處于CSs和CSt中間。再者，第1天威脅學習前，參與者們對于CSs，nCSs，nCSm，nCSt，CSt這5種氣味混合物的感知基本呈線性，這和CSt氣味線性增長的比例相符合。威脅學習“扭曲”了參與者們的知覺空間，使得他們對這5種氣味的感知不再線性。具體體現在nCSs氣味變得更不像CSs，nCSt氣味變得更不像CSt，即CSs/CSt和它們的相鄰氣味nCSs/nCSt的知覺距離增加了。重要的是，威脅學習產生的這些變化在第1天和第9天學習后并無顯著的不同。這說明威脅學習不僅產生了即刻的情感和知覺學習，還一直持續到第9天成為了情感和知覺記憶。
圖2：嗅覺威脅學習對氣味的情感評估（左）和知覺分辨（右）的影響
威脅學習對于參與者們的大腦又會產生什么樣的影響呢？動物研究發現了兩種形式的神經可塑性，均可以支持威脅記憶：模式分化和調優轉移。研究人員首先對參與者們的fMRI數據在多個腦區進行多元模式分析，包括初級嗅覺皮層（前梨狀皮層 [APC] + 后梨狀皮層 [PPC]）和經典威脅處理區域：杏仁核（Amygdala [AMG]），前額葉皮層（OFC）。研究人員對每個選定腦區計算了模式分化指數（PDI），該指數越高說明該腦區對于CS和nCS氣味的反應模式越不相同，或分化程度越高。結果表明第1天學習后，PDI在初級嗅覺皮層（APC/PPC）顯著升高了。雖然第9天學習后的PDI增量不顯著，但該增量和參與者的特質焦慮（trait anxiety）有顯著的正相關（圖3）。也就是說，參與者的特質焦慮水平越高，他/她在第9天初級嗅覺皮層的模式分化程度就越高。相反，杏仁核和前額葉皮層在學習之后并沒有發生PDI的變化。
圖3：初級嗅覺皮層（APC/PPC）對CS和nCS氣味的模式分化
研究人員又對每個選定腦區中的每個體素（voxel）進行了調優分析。第1天學習前，每個體素根據其對5種氣味的不同“偏好”被分成了5類。對于偏好nCSs和nCSt的體素，研究人員計算了調優轉移指數（TSI），該指數越高說明改變偏好、從nCSs/nCSt轉移到相鄰的CSs/CSt的體素越多。第9天學習后，TSI在初級嗅覺皮層（PPC）顯著升高了（圖4）。這個效果和特質焦慮再次成正相關，特質焦慮水平越高的參與者從nCS到CS的調優轉移就越顯著。同上，杏仁核和前額葉皮層在學習之后并沒有發生TSI的變化。
圖4：初級嗅覺皮層（PPC）對CS的調優轉移
綜上，該研究證實了人類的感覺（嗅覺）皮層的確可以通過模式分化和調優轉移來支持即刻威脅學習和長期威脅記憶。儲存在初級感覺皮層中的威脅記憶可以在大腦剛剛接受到外界威脅刺激的時候快速激活，成為威脅處理中至關重要的一環。此外，該研究發現經過威脅學習之后在感覺皮層中儲存的長期威脅記憶在高焦慮人群中格外牢固，這為研究焦慮癥的神經機理提供了新的思路和方向：焦慮癥可能和感覺皮層對威脅刺激的過度學習、鞏固和儲存有關。
美國佛羅里達州立大學李雯（Wen Li）課題組（https://psy.fsu.edu/canlab/）致力于認知情緒神經科學和臨床心理學的研究，長期招聘博士后，誠邀各方才俊加入。