研究揭示血栓形成過程中關鍵受體

　　4月30日，中國科學院上海藥物研究所召開新聞發布會，宣布該所趙強研究員研究組在嘌呤能受體P2Y12R結構生物學領域取得重大突破性進展。P2Y12R與拮抗劑以及激動劑的三維結構于5月1日作為兩篇獨立文章同期發表在Nature上，兩篇文章均以趙強研究員為通訊作者，以上海藥物研究所為第一單位。

　　血栓性疾病包括中風、冠心病、肺栓塞等各種疾病，是嚴重威脅人類的生命健康、致死致殘的重 要疾病之一。數據統計，血栓性疾病占人類疾病死亡率的51%以上。目前，我國血栓性疾病患者超過1千萬，發病率遠高于其他疾病，且有逐年遞增的趨勢。在血 栓性疾病的發病過程中，嘌呤能受體P2Y12R是刺激血栓形成的重要因子，阻斷P2Y12R受體能防止血液凝固，因此其阻斷劑也是當代醫學研究的重點和熱點之一。當前，市場上靶向該受體的藥物年銷售額可達數十億美元。但是，這些藥物都存在一定的副作用或者不足，例如第二代藥物對1/3病人無效，而第四代P2Y12R受體阻斷劑可能導致病人呼吸困難等。

　　P2Y12R是一種位于血小板表面的G蛋白偶聯受體（GPCR）， 其天然配體二磷酸腺苷（ADP） 是人們發現最早也是體內最重要的誘導血小板聚集的物質, 該受體在止血塊和病理性動脈血栓形成中起到關鍵的作用。然而，受制于ADP在生物體內的廣泛存在等各種客觀因素，多年來研究人員對于這一受體的各項研究進 展緩慢。而P2Y12R受體的三維結構以及受體配體識別方式等信息缺乏了解更進一步嚴重制約了新的抗血栓藥物研發。

　　日前，中國科學院上海藥物研究所領導下的科研團隊通過廣泛的國際合作，同時解析了P2Y12R 蛋白質分子與激動劑以及拮抗劑的高分辨率三維結構，在該項研究中取得了突破性研究成果。該研究團隊除來自上海藥物研究所的科研工作者外，還包括來自美國國 立衛生研究院（NIH）、美國Scripps研究所、上海科技大學iHuman研究所以及德國Bonn大學的科研人員。

　　據介紹，在兩篇Nature文章中，這一研究團隊同時報道了P2Y12R 與激動劑2MeSADP的2.5埃分辨率結構、與部分激動劑2MeSATP的3.1埃分辨率結構以及與一個阿斯利康公司研發的臨床二期抗中風藥物拮抗劑 AZD1283的2.6埃分辨率結構等三個不同的復合物結構。通過比較不同結構中所獲得的信息，研究人員對受體與加速或者減緩血栓形成的藥物分子之間的作 用細節有了深入的了解，并首次對于不同藥物分子可能的作用機理做出解釋。

　　“通過比較P2Y12R的不同結構，我們第一次觀察到受體在胞外區 結構具有極強的可塑性，這將不僅極大地幫助我們理解GPCR超家族的結構多樣性以及信號傳導機理，同時也對治療各種血栓類疾病的藥物改進以及研發有著巨大 的價值，”該項研究的負責人——中國科學院上海藥物研究所的趙強研究員說，“但是尤其令我感到高興和驕傲的是，這一成果是通過中國、美國以及德國等來自不 同國家的研究人員無間合作的結果。”

　　與近期解析的其他GPCR的三維結構相比，P2Y12R的三維結構 展示了許多令人興奮的特點。通過比較不同的P2Y12R的三維結構，研究人員發現這一受體上結合的激動劑與拮抗劑的走向完全不同，而且兩類分子也僅僅共用 一小部分結合位點，不像之前在其他受體結構中那樣基本重合。更令人驚訝的是，激動劑的結合誘使受體的胞外區域結構發生巨大的變化，跨膜螺旋以及胞外環區在 磷酸負電的吸引下形成更緊湊的三維結構，這一點是此前沒有任何人能夠預測到的。

　　“我們已經知道P2Y家族還有其他幾種受體，因此P2Y12R的研究還可以應用于其他方面。例如，另外一種受體P2Y2R與腫瘤的轉移有關，因此這項研究同樣有可能應用于腫瘤治療方面。”德國Bonn大學的Christa E. Müller教授對此展望道。

　　“我們在這項研究中的成果為更低毒副作用的藥物研發鋪平了道路，”文章的另外一位作者，美國國立衛生研究院糖尿病、消化系統病和腎病研究所生物有機化學方面首席科學家Kenneth A. Jacobson教授說：“這項研究有可能對病人的生活帶來根本性的改變。”

　　除了趙強研究員，Christa E. Müller教授和Kenneth A. Jacobson教授以外，該項研究的參與者還包括中國科學院上海藥物所的張凱華、張進、張丹丹和來自吳蓓麗、趙強、蔣華良等研究組的多名研究人員，以及 美國Scripps研究所的Gye Won Han、Gustavo Fenanlti、Vadim Cherezov，美國國立衛生研究院Jacobson教授的Zhan-Guo Gao、Silvia Paoletta和上海科技大學iHuman研究所的Raymone C. Stevens教授等人。

　　據悉，這兩項研究獲得了包括科技部“973計劃”、美國國立衛生研究院以及國家自然科學基金委的資助。