近日，中國科學院上海有機化學研究所生命有機化學國家重點實驗室研究員劉文課題組對c型硫肽Sch40832核心二氫咪唑并哌啶結構的生物合成機制進行闡釋，相關成果發表在《美國化學會志》上。
硫肽類抗生素是由微生物產生的核糖體肽類天然產物，大多具備良好的抗革蘭氏陽性菌活性，在針對細菌耐藥性研究方面得到越來越多關注。硫肽類抗生素在結構上均包含唑雜環、脫水氨基酸以及一個以核心氮雜六元環為中心的大環。核心氮雜六元環是硫肽類抗生素的結構分類基礎。依據其氧化態和取代基差異，可以將硫肽類抗生素分為a、b、c、d和e五種類型。在形成機制上，核心氮雜六元環均起始于[4+2]環加成反應，而后通過脫水和加氫形成b型硫肽脫氫哌啶環，若繼續加氫則形成a型硫肽哌啶環；但若環加成后發生脫水和脫除前導肽，則會形成d型硫肽吡啶環，進一步羥化形成e型硫肽羥基吡啶環。目前，國際上對于a、b、d和e五種類型的硫肽生物合成途徑已有較多研究，但對于核心結構為最復雜的二氫咪唑并哌啶的c型硫肽還缺乏形成機制方面的認知。
劉文課題組致力于硫肽類抗生素的生物合成機制研究，特別是在雙環硫肽成員的側環構筑方面已取得了重要研究成果。近期，該課題組完整闡釋了c型硫肽核心并環的生物合成機制。通過基因組挖掘和基因功能的注釋與比較，課題組首先將負責Sch40832結構中并環形成的相關基因鎖定到schW（編碼NADPH依賴的還原酶）、schX（編碼甲基轉移酶）、schY（編碼P450酶）和schZ（編碼F420H2依賴的還原酶）四個基因。通過體內異源表達技術，該課題組證實了這四個基因參與c型硫肽核心并環構建。進一步通過體外生化實驗，該課題組對并環的生物合成機制進行證實，b型硫肽核心環首先被SchZ還原為a型硫肽核心環，緊接著在SchY催化下，哌啶與相鄰噻唑發生氧化重排形成并環，生成c型硫肽中間產物。SchX和SchW則分別對并環上的巰基和醛基進行甲基化和還原，以形成穩定的成熟硫肽分子。該工作拓展了硫肽類抗生素生物合成機制方面的研究，有助于硫肽類抗生素生物工程方面的研究，改造和創建新的硫肽類抗生素。
研究工作得到國家自然科學基金委員會、科技部、上海市科委和中科院等的支持。
c型硫肽核心并環的酶學轉化機制
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