磁場助力抗腫瘤藥物實現定向快速“穿透”

在現代醫學中，將藥物裝載到磁性納米顆粒上，利用外部磁場的導向性使其“快遞”至腫瘤，已成為一種重要且安全的腫瘤藥物治療新策略。

近日，中國科學院合肥物質科學研究院（以下簡稱中科院合肥研究院）強磁場科學中心研究員王俊峰課題組，在研究自然界趨磁細菌生物礦化機制的基礎上，仿生合成具有高效磁靶向及腫瘤組織穿透性的軟鐵磁類磁小體納米材料。相關成果日前發表于美國《國家科學院院刊》。

一位審稿專家稱，“這項研究非常具有創新性，而且十分有趣，有助于提高腫瘤治療中的藥物遞送效率”。

趨磁細菌磁導航及其鏈狀排布的磁小體“生物羅盤” 課題組供圖 

效仿最古老的趨磁細菌

地球上許多動物如鴿子、海龜等可以利用地磁場導航，進行長途遷徙。同樣，原核生物中的趨磁細菌也能夠響應地磁場定向游弋。

生活在大海、湖泊底部的趨磁細菌被認為是地球上最古老的生物之一，它們的趨磁性來自體內的一種特殊細胞器——磁小體。

“這些磁小體相當于趨磁細菌的‘生物羅盤’。在顯微鏡下看，它們是一個個同一納米尺寸大小、形貌一致的氧化鐵晶體，像項鏈珠子一樣串聯成一個整體。”論文通訊作者、中科院合肥研究院強磁場科學中心研究員王俊峰說。

最奇特的是，磁小體鏈與趨磁細菌的動力系統（鞭毛）直接耦連，形成一個高效的導航動力一體化系統。利用磁小體鏈，趨磁細菌靈敏感知微弱的地磁場（約50微特斯拉），沿著地磁場方向擺正位置，再通過鞭毛的旋轉完成定向移動。

這是目前所發現的最古老且極簡單高效的一種磁感應機制，同時也是磁生物學研究領域中爭議較少、共識度最高的一種微觀機制。

王俊峰介紹說，“在趨磁細菌研究領域，中科院地質所的潘永信院士團隊、中科院電工所的宋濤研究員團隊，以及中科院海洋所和中國農大的科學家都做出了極其重要的工作。”

在腫瘤藥物治療中，由于腫瘤周圍環境的復雜性加上其本身非常“致密結實”，導致納米藥物靶向效率平均低于1%。如何提高靶向效率、促使藥物快速穿透腫瘤組織仍然是一個巨大挑戰。

近年來，基于化學合成氧化鐵開發的磁性納米藥物成為高靶向效率的“優秀候選者”。但其存在一個痛點，即納米顆粒越大磁性能越強，但是大尺寸納米顆粒，尤其是磁性顆粒間易形成的聚集體，阻礙了它們穿透腫瘤組織的能力。

受趨磁細菌磁小體合成機制的啟發，王俊峰團隊創新性提出在體外合成一種尺寸小但具有天然磁小體優點的納米微結構。王俊峰認為，“這是對仿生合成技術的一個很大挑戰，其次，在應用方面，尤其是納米醫學領域具有巨大的前景。”

磁性納米材料也是“外貌協會”

已有研究證明，趨磁細菌之所以能夠靈敏地感知微弱地磁場，磁小體晶體的軟鐵磁特性是關鍵。而這種特性與晶體的尺寸和形貌息息相關。可以說，磁性納米材料也是“外貌協會”。

前期工作中，王俊峰團隊系統研究了磁小體生物礦化機制，包括其最核心問題——單個磁小體晶體是如何形成的、哪些關鍵蛋白參與了調控，以及生物礦化調控的微觀機制。

“我們發現磁小體形成需要兩個關鍵因素，即磁小體膜與磁小體調控蛋白。”論文共同第一作者、中科院合肥研究院強磁場科學中心助理研究員馬坤說，磁小體膜可以嚴格控制磁小體尺寸與均一性，而磁小體調控蛋白主要負責調控磁小體晶體的成核與晶體生長。

馬坤進一步解釋說，“天然磁小體的晶體中含有8個【111】晶面（立方八面體）、6個【100】晶面（八面體）。其中6個【100】晶面的存在對于磁小體的軟鐵磁性形成，特別是低的磁矯頑力必不可少。但在常規條件下，這種【100】晶面很難自然形成，也不穩定。”

進一步研究發現，在天然磁小體囊泡中的有一種Mms6蛋白可以穩定【100】晶面。由此，仿生合成類磁小體的路線逐漸清晰，至少需要兩個基本條件：精確控制磁小體的尺寸和晶體形狀。

最終，他們在體外自組裝構建了一個類似天然磁小體囊泡的納米反應器，并引入Mms6蛋白，重構了趨磁細菌磁小體生物礦化的微環境，成功仿生礦化合成了類磁小體晶體。

“結果證明，類磁小體晶體與天然磁小體晶體形貌一致，磁學性質類似納米氧化鐵單晶。”馬坤說，值得一提的是，它們還具有優異的單分散性、均一的小尺寸和良好的親水溶性。

“從生物中來到生物中去”

我們知道磁場可以無阻礙穿透生物體，并且不會造成組織傷害，這是磁共振成像技術在臨床上得到廣泛應用的基礎，也是納米藥物磁靶向遞送的原理。

隨著工程技術的快速發展，現在人們可以獲得的磁場已經是地磁場強度的幾十萬甚至百萬倍。不久前，我國穩態強磁場實驗裝置創造了同類型磁體的世界紀錄——達到45.2 特斯拉。

王俊峰表示，“這也就意味著我們有更好的磁場條件，可以對注入生物體內的類磁小體進行遠程操作。”

事實上，他們把類磁小體通過小鼠的尾靜脈注入體內，利用外磁場將其定向“快遞”到腫瘤部位。最終，經過磁共振成像實驗與組織分布實驗結果表明，與其他磁性納米藥物相比，仿生合成的類磁小體在腫瘤組織中的靶向性與穿透性提高了10倍。

總的來說，這項工作不僅為納米藥物磁靶向遞送提供了一個高效的載體，也為體外研究趨磁細菌生物礦化機制提供了新的模式系統。

王俊峰表示，“我們是從趨磁細菌的生物現象開始學習，然后利用生物、化學的方法進行合成，最后又用物理方法實現遠程調控，應用到生物中。從磁導航機制開始，到磁靶向應用結束；從弱地磁場下的現象開始，拓展在強磁場下的新應用出口。可以說，這項工作是一個多學科交叉研究的成果，它從生物中來最后回到生物中去。”

相關論文信息：https://doi.org/10.1073/pnas.2211228119