神經系統免疫系統交談在健康和疾病中發揮著重要作用

　　免疫系統和神經系統并不是兩個獨立的系統，它們之間存在密切的對話和溝通。這種對話和溝通在有機體的健康和疾病中發揮著至關重要的作用。基于此，小編針對近期這方面取得的進展，進行一番盤點，以饗讀者。

　　1.Nature：神經系統-免疫系統交談導致過敏性哮喘

　　doi:10.1038/nature24029

　　哮喘是如何開始和產生的仍然是一個謎，但是在一項新的研究中，由美國布萊根婦女醫院和布羅德研究所的研究人員領導的一個團隊發現了神經系統用來與免疫細胞進行溝通的一種基本的分 子線索，它可能潛在地觸發過敏性肺部炎癥，從而導致哮喘。相關研究結果發表在2017年9月21日的Nature期刊上，論文標題為“The neuropeptide NMU amplifies ILC2-driven allergic lung inflammation”。論文通信作者為來自布萊根婦女醫院的Vijay K. Kuchroo博士、Patrick R. Burkett博士和來自布羅德研究所的Aviv Regev博士、Monika S. Kowalczyk博士。

　　這些研究人員仔細地研究了駐留在肺部中的先天性淋巴細胞（innate lymphoid cells, ILC），即一類不僅能夠在維持肺部中的穩定環境和屏障中發揮作用，而且也能夠促進過敏性炎癥產生 的免疫細胞。利用一種被稱作單細胞RNA測序（single-cell RNA sequencing）的技術，他們探究了在正常的條件下或在炎性條件下存在的65000個細胞，尋找在一種狀態下或在一個細胞亞群 中更加活躍的基因。

　　在這些研究人員發現的眾多不同的基因中，有一個基因特別突出：Nmur1，它編碼神經肽NMU的受體。在實驗室細胞實驗和動物模型實驗中，他們證實當高水平的警報素（alarmins）---已知會 觸發免疫反應的分子---存在時，NMU信號能夠顯著地擴大過敏性炎癥。

　　這些研究人員也觀察到在肺部中，ILC與神經纖維位于相同的位點。肺部中的神經元能夠誘導平滑肌收縮，從而表現出咳嗽和喘息的癥狀，這是哮喘的兩種主要癥狀。

　　2.Nature：重磅！神經元通過神經介素U調控2型先天淋巴細胞

　　doi:10.1038/nature23469

　　在一項新的研究中，來自葡萄牙帕利默未知技術研究中心（Champalimaud Centre for the Unknown）、里斯本大學醫學院分子醫學研究所和瑞士洛桑聯邦理工學院的研究人員發現位于粘膜組 織中的神經元能夠立即檢測出有機體中的感染，迅速地為免疫細胞產生一種起著“腎上腺素沖擊（adrenaline rush）”作用的物質。在這種信號的作用下，這些免疫細胞快速地做好抵抗感染 和修復這種感染給周圍組織造成的損傷的準備。相關研究結果于2017年9月6日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Neuronal regulation of type 2 innate lymphoid cells via neuromedin U”。

　　人們發現存在著幾種類型的ILC。在Veiga-Fernandes團隊的2016年那項研究中，他們分析了腸道中的ILC3的行為，以及它們與它們周圍的神經膠質細胞之間的“對話”。在這項新的也是由 Veiga-Fernandes領導的研究中，他們著重關注另一種ILC：2型先天淋巴細胞（ILC2）。如今，Veiga-Fernandes團隊證實這些免疫細胞若不能與駐留在這些位點中的神經元進行“對話”，就 不能夠產生抵抗感染的保護作用。

　　顯著的是，這些研究人員發現ILC2具有結合一種被稱作神經介素U（neuromedin U, NMU）的神經元信使的受體，即NMU受體。鑒于神經元是大量地產生NMU的唯一細胞，這意味著僅神經元能夠 將這種信號發送給ILC2。

　　隨后，他們讓一種嚙齒類動物寄生蟲，即巴西日圓線蟲（Nippostrongylus brasiliensis），感染正常的對照小鼠和ILC2缺乏NMU受體的突變小鼠。在對照小鼠中，ILC2立即觸發中和這種寄生 蟲和修復受損組織的反應。在突變小鼠中，它們不能夠抵抗這種感染和修復這種寄生蟲導致的損傷，包括肺內出血。

　　這些研究人員也證實神經元能夠檢測感染有機體的寄生蟲分泌出的產物，而且當這發生時，它們快速地產生NMU。接著，NMU積極地作用于ILC2上，因而在幾分鐘內產生一種保護性反應。

　　3.Nature：重磅級發現！機體免疫細胞和神經細胞可通力合作來幫助抵御腸道感染

　　doi:10.1038/nature23676

　　最近，一項刊登在國際雜志Nature上的研究報告中，來自威爾康奈爾醫學院的研究人員通過研究發現，腸道中的神經細胞或許在機體調節免疫反應應對感染過程中扮演著至關重要的角色。研 究者表示，機體的免疫系統和神經系統能夠共同進化來對外來感染威脅產生反應，這就意味著，科學家們需要尋找多種方法來治療諸如炎性腸病或哮喘癥等疾病，這些疾病患者的機體中往往 會產生過度的免疫反應。

　　研究者David Artis說道，免疫系統和神經系統并不會獨立行動，它們往往會通力合作來發揮作用；腸道內壁中“居住”著許多免疫細胞，這些細胞能夠作為一道有力的屏障來保護機體抵御外 來病原體的入侵，同時腸道內壁中還有很多神經細胞；研究者發現，腸道中名為先天性淋巴細胞2群（ILC2s）的特殊免疫細胞或許會同名為膽堿能神經元的神經細胞交織在一起發揮作用，它 們就好像跳探戈舞一樣。

　　這些細胞的近距離作用就會讓研究人員想知道是否兩種細胞之間會互相溝通，ILC2細胞表面有一種名為神經調節肽U（NMU）的蛋白受體，該受體能夠扮演神經細胞信使的角色，在實驗室研究 中，研究人員發現，當ILC2細胞暴露于NMU中能夠促進ILC2細胞快速繁殖，并且分析名為細胞因子類等化合物來幫助誘發機體免疫反應或者引發炎癥。

　　4.Nature：在腸道中，神經細胞是免疫系統的眼睛和耳朵

　　doi:10.1038/nature18644

　　在一項新的研究中，一個葡萄牙研究小組發現在小鼠腸道中，一種新的過程保護腸道內壁免受炎癥和微，而且當炎癥和微出現時，就抵抗它們。而且，最令人吃驚的是，他們還證實這種機制 處于腸道神經系統---所謂的“第二大腦”---的控制之下。相關研究結果于2016年7月13日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Glial-cell-derived neuroregulators control type 3 innate lymphoid cells and gut defence”。

　　最近幾年，位于脊椎動物腸道中的神經細胞網絡的龐大規模讓它獲得這個綽號。如今，在葡萄牙里斯本大學分子醫學研究所教授Henrique Veiga-Fernandes的領導下，研究人員發現看起來， 它確實是一個受之無愧的綽號。

　　Veiga-Fernandes說，“我們的研究揭示出神經系統充當著免疫系統的‘眼睛和耳朵’。神經細胞接受來自腸道的警報，然后將特定的指令傳送到免疫系統來修復腸道遭受的損傷。”

　　已知腸道中的神經元與免疫系統之間存在一種關系和一種對話。特別地，來自美國洛克菲勒大學的一個研究團隊在最近的一項研究中證實某些神經元能夠誘導一種免疫細胞（巨噬細胞）產生 保護腸道的物質。

　　5.Science：發現神經和免疫系統間基因鏈

　　doi:10.1126/science.1163673

　　美國科學家在一只實驗用的蠕蟲身上發現了神經系統和免疫系統之間的基因鏈，為人類尋找新的醫療方法指明了道路。相關論文發表在《科學》（Science）雜志上。

　　美國杜克大學醫學中心的研究人員早些時候已經從理論上得出結論，在神經系統和免疫系統間存在一種直接的聯系，比如神經系統傳遞的壓力信息能超越抗體的保護作用，但是研究人員一直 未能找到它們之間的精確聯系。

　　他們發現在蛔蟲細胞中存在一種和蛋白質相連的感受器NPR—1, 其作用類似于哺乳動物的神經肽Y，可以抑制那些能夠阻礙免疫反應的神經元的活動。他們還研究了一種變異的npr—1基因，它 產生的NPR—1感受器不具有上述作用。科學家了還證明，當這個感受器不能工作時，神經元能夠阻止免疫反應，蛔蟲就會對病原體感染更為敏感。

　　科學家們還對由于npr—1基因變異導致的神經細胞作用改變的蛔蟲進行了基因組分析。分析顯示這些蛔蟲體內編碼天生的免疫反應標記的基因表現較弱。尤其重要的是，他們還發現了大部分 的免疫標記基因受到P38 MAPK信號通道的調節，這無論是蛔蟲體內的免疫系統，還是人體體內的免疫系統都是需要的。

　　6.Science：重大進展！破解免疫系統秘密有助治療一系列疾病

　　doi:10.1126/science.aad1210

　　在一項新的研究中，來自美國、英國、德國和愛爾蘭的研究人員揭示出我們古老的免疫系統的秘密。這一重大的科學進步可能有助全球的科學家和臨床醫生抵抗疾病。相關研究結果發表在 2016年6月17日那期Science期刊上，論文標題為“T helper 1 immunity requires complement-driven NLRP3 inflammasome activity in CD4+ T cells”。

　　論文共同作者、澳大利亞昆士蘭大學分子生物科學研究所教授Matt Cooper博士說，免疫系統基本上可分為兩個部分：適應性免疫系統，產生抵抗感染的抗體；非常古老的先天性免疫系統。

　　在此之前，科學家們之前總是認為適應性免疫反應和先天性免疫反應的關鍵組分，獨立發揮作用，即巨噬細胞和樹突細胞等先天性免疫細胞識別入侵的微生物，然后給T細胞等適應性免疫細胞 發出警報，接著這些適應性免疫細胞作出反應，從而殺死入侵的微生物。

　　然而，在這項新的研究中，研究人員證實在人類和小鼠T細胞中，這兩種免疫反應的關鍵組分能夠相互溝通和協同發揮作用。他們證實激活后的T細胞表達補體中的組分，而這接著導致NLRP3炎 性體組裝，其中補體和NLRP3炎性體是先天性免疫反應的關鍵組分，協助宿主細胞檢測和消滅入侵的微生物。在T細胞中，補體和炎性體相互合作，促進T細胞分化為在消滅胞內的微生物中發揮 著重要作用的特定T細胞亞群：輔助性T細胞1（Th1）。

　　這些結果提示著T細胞中的補體 -NLRP3炎性體軸代表著調節自身免疫疾病和微生物感染中Th1活性的一種新的治療靶標。

　　7.Nature：揭示老年人為何不能有效地燃燒儲存的腹部脂肪

　　doi:10.1038/nature24022

　　圖片來自Nature, doi:10.1038/nature24022。

　　在一項新的研究中，來自美國耶魯大學醫學院和德國波恩大學的研究人員描述了神經系統與免疫系統如何相互交談來控制代謝和炎癥。他們的發現進一步加深了科學家們對老年人為何不能夠 燃燒儲存的腹部脂肪的理解。這種儲存的腹部脂肪會提高慢性疾病風險。這項研究也指出靶向這種問題的潛在治療方法。相關研究結果于2017年9月27日在線發表在Nature期刊上，論文標題為 “Inflammasome-driven catecholamine catabolism in macrophages blunts lipolysis during ageing”。論文通信作者為耶魯大學醫學院比較醫學與免疫生物學教授Vishwa Deep Dixit。

　　在這項研究中，Dixit和他的來自美國田納西州大學健康科學中心和德國波恩大學的合作們著重關注被稱作巨噬細胞的特定免疫細胞。巨噬細胞通常參與控制感染。Dixit實驗室發現一種新的 巨噬細胞駐留在腹部脂肪的神經上。這些神經相關巨噬細胞隨著年齡的增加會產生炎癥，而且不允許被稱作化學信使的神經遞質正確地發揮功能。

　　這些研究人員發現，當他們降低衰老的巨噬細胞中的一種控制炎癥的特定受體---NLRP3炎性體（inflammasome）---時，兒茶酚胺能夠誘導脂肪降解，就像年輕小鼠中那樣。

　　在進一步的實驗中，這些研究人員阻斷一種在衰老的巨噬細胞中增加表達的酶，恢復了年老小鼠體內正常的脂肪代謝。Dixit注意到，這種被稱作單胺氧化酶（monoamine oxidase-A, MAOA） 的酶可利用現存的用于治療抑郁癥的藥物加以抑制。他說，“理論上，人們能夠改變這些MAOA抑制劑藥物的用途，改善老年人體內的代謝。”但是，他也提醒道，在利用這些藥物特異性地靶 向腹部脂肪之前，還需開展更多的研究以便測試這種方法的安全性。

　　8.Mol Cell：我國科學家發現交感神經系統調控免疫系統分子機制

　　doi:10.1016/S1097-2765(04)00216-3

　　細胞是生物活動的基本單位，細胞每時每刻都在接受來自細胞外的各種信號，并轉導到細胞內以調控細胞中的一切重要的生命活動。在細胞信號轉導中，有一種Ｇ蛋白偶聯型的受體是細胞膜 表面數量最大的受體家族，承擔著大量的細胞信號轉導功能，是最重要的藥物靶點，目前世界上大約40％的暢銷藥物都是針對Ｇ蛋白偶聯型受體的。主持這項研究的裴鋼院士說，科學研究已 經表明，β2腎上腺素受體是一種在體內廣泛分布的Ｇ蛋白偶聯型受體，是交感神經系統調控免疫系統的主要承擔者。但是，交感神經系統究竟是怎樣調節免疫系統的？其分子機制在此之前并 不清楚。

　　這次，中科院上海生命科學研究院裴鋼、高華和孫悅等研究人員解開了這個謎。他們經過數年的不懈研究發現，β2腎上腺素受體信號通路中的一個重要的信號分子－－休止蛋白，直接抑制一 種在免疫系統中掌管著許多基因表達的轉錄因子NF-κB的激活，并抑制NF-κB轉錄因子進入細胞核，因而無法啟動基因表達。

　　同時發現，β2腎上腺素受體信號還會顯著增強這種抑制作用。由于NF-κB這種轉錄因子在機體的免疫功能、應激反應、腫瘤發生、細胞的增殖和分化中發揮著中樞功能，因此，闡明交感神經 系統如何調控免疫系統的分子機制，具有十分重要的價值。

　　9.Nature Medicine：減肥成不成功，竟然取決于免疫系統和神經系統

　　doi:10.1038/nm.4422

　　最新一項研究顯示，與神經元相關的一類免疫系統竟然直接影響了肥胖。這一研究成果將會對肥胖人士起到很好的指引效果。這一研究成果公布在10月9日的Nature Medicine雜志上，由葡萄 牙IGC研究所的Ana Domingos教授領導完成。

　　這項研究首次在功能上證實白色脂肪組織受神經支配。同時此前也有研究指出巨噬細胞在肥胖中脂肪組織炎癥中的作用，但是這些細胞與神經元和脂肪分解的關聯機制尚不清楚。

　　在最新這篇文章中，研究人員深入探索了免疫系統中的巨噬細胞是否會參與脂肪組織的局部炎癥反應，結果發現負責機體炎癥反應的白細胞：巨噬細胞能與包裹住未鞘化的交感神經元軸突， 直接與其接觸，影響神經元的激活，這對降低脂肪具有關鍵作用。

　　研究人員將這些巨噬細胞命名為SAMs (sympathetic neuron-associated macrophages)，也就是交感神經元相關巨噬細胞。在進一步的研究中，他們發現SAMs與其它免疫細胞不同，前者能表 達有去甲腎上腺素的轉運蛋白，這意味著，通過SAMs轉運走了去甲腎上腺素，導致脂肪無法正常分解，引發肥胖。

　　為了驗證這一點，研究人員進行了小鼠實驗，分析去甲腎上腺素受到破壞的分子機制。這種神經遞質的轉運涉及去甲腎上腺素轉運體(蛋白SLC6A2)，而這些元件只存在與SAMs中，在其它免疫 細胞中并不錯字。研究人員發現如果阻斷SAMs對去甲腎上腺素轉運體的影響，就能提高脂肪分解、能量耗散和體重減輕。

　　10.Curr Biol：治療精神病的藥物也能影響腸道免疫？如何做到的！

　　doi:10.1016/j.cub.2016.06.036

　　最近來自杜克大學的研究人員發現影響線蟲神經系統的多巴胺信號可以調節腸道炎癥。相關研究發表在國際學術期刊Current Biology上。該研究提供了證據表明免疫系統可以被神經系統靶向藥物所控制，比如抗精神病藥。

　　許多研究表明腸腦神經連接參與許多疾病的發生，包括自閉癥，焦慮癥，抑郁癥，阿爾茨海默病和帕金森病。

　　研究人員認為線蟲是剖析神經系統和免疫系統之間復雜對話的一個很好的模型。線蟲的神經系統非常簡單，僅有302個神經元組成，而相比之下人類的腦部由大約1000億個神經元組成，并且線蟲還有一個非常基本和原始的免疫系統。

　　該研究探究了多巴胺和多巴胺信號途徑對免疫功能的影響。研究人員使用一種多巴胺拮抗劑氯丙嗪處理線蟲來阻斷多巴胺的作用，這種藥物本來用于治療人類精神分裂癥和躁狂抑郁癥。他們發現接受藥物處理的線蟲比那些沒有接受藥物處理的線蟲對綠膿桿菌感染的抵抗性更強。

　　當研究人員再用多巴胺處理動物就會產生相反的作用，導致它們更加容易受到感染。研究人員認為他們的結果暗示多巴胺信號通過抑制機體炎癥性應答來發揮作用。