科學家破解離子通道難題

　　5月13日，國際期刊Cell Research 在線發表了由中國科學院上海藥物研究所研究員高召兵和中國科學院生物物理研究所研究員徐濤團隊聯合研究的最新科研成果。該項工作從全新角度研究并詮釋了“一個電壓門控鉀離子通道需要幾個電壓感受單元”這一領域內極受關注的問題。

　　電壓門控鉀離子通道包括40余個成員，廣泛分布于大腦、心臟、腎臟、胰臟、免疫系統、內分泌系統以及肌肉等組織中，在一系列生命活動中發揮重要功能。編碼電壓門控鉀離子通道的基因缺陷會導致嚴重的神經、心臟、肌肉及代謝等相關疾病，其小分子調節劑已廣泛應用于臨床治療。

　　電壓門控鉀離子通道是對稱四聚體結構，每個亞基在結構上可分為感受膜內外電壓變化的電壓感受單元（VSD；Voltage Sensing Domain）和負責通過離子的通道孔道區 (Pore Domain)，因此每個電壓門控鉀通道包含四個電壓感受單元。電壓感受單元如何感受電壓變化進而控制孔道區開關是離子通道領域最受關注的研究方向，學者將這個問題凝練為“一個電壓門控鉀通道需要幾個電壓感受單元”。過去20年來，雖然領域內的學者們采用包括結構生物學、計算生物學、分子生物學在內的多種手段對這個問題進行了深入和廣泛的研究，但結果迥異，迄今仍無共識。

　　針對這一困擾已久的問題，上海藥物所和生物物理所的研究人員另辟蹊徑，發展了一套稱為“GVTDT，Graft VSD To Dimeric TASK3”的電壓感受單元移植策略。在這套策略中，研究人員使用一種本身不包含電壓感受單元的TASK3鉀通道作為受體（host)，而將不同電壓門控鉀通道看作提供電壓感受單元的供體（donor)，采用分子生物手段將供體的電壓感受單元移植給受體，進而構建出含有兩個甚至一個電壓感受單元的新型人工通道。研究人員發現，這些新構建的通道具有與原供體類似的電壓敏感性，可以被電壓開放和關閉，證明一個電壓感受單元即可以有效調控電壓敏感鉀通道的開放和關閉，是電壓感受單元調控孔道區這一研究方向的重要進展。

　　值得一提的是，這些新構建的通道可被作用于原供體電壓感受單元的小分子藥物所調控，實現了小分子敏感性在不同鉀通道中的移植。電壓感受單元是很多藥物的作用位點，靶向電壓感受單元是發現亞型選擇性調節劑和藥物的有效途徑之一。該項研究為發展作用于電壓感受單元的選擇性離子通道藥物提供了新工具蛋白和新思路。

　　上海藥物所博士研究生蘭茜和生物物理所博士研究生樊春燕為研究論文的共同第一作者，共同作者還有生物物理所紀偉博士和上海藥物所碩士研究生田福云，通訊作者為高召兵和徐濤。該項研究工作得到了國家重大科學研究計劃、國家自然基金委、中科院和上海市科委等基金的資助。