突破藥丸：生物制劑新時代的致勝給藥戰略

　　隨著生物制劑的興起，僅靠藥丸治病的日子漸行漸遠。制藥企業陸續推出更好更精準的治療藥物，并通常需要采用注射、靜滴或其他非傳統方式給藥。

　　給藥方式并非時髦術語，但至少有三點使其對制藥公司至關重要：生物類似物市場競爭愈加激烈、在研品種面臨劑型研發挑戰、應用生物制劑的疾病領域和病人群體不斷增加。創新的給藥方式不僅可以改善病人用藥體驗，提升這些新治療方法的效果和安全性，還可以幫助制藥公司擴大銷量和市場份額。

　　然而找到合適的給藥方式并非易事，許多公司依舊采用碎片化的方法，往往導致產品上市被延遲。問題在于：在研發后期才確定給藥方式會面臨很大挑戰，藥物和新型可行的給藥方式應在藥品研發初期同時進行。其實，在一期臨床試驗中就應克服劑型的挑戰，在二期臨床后期應該確定使用的醫療器械。不然，即使通過了美國食品藥品管理局的批準，制藥公司也會發現他們的藥品很難被病人接受或者長期使用。

　　超越藥丸的給藥方式

　　提起在家服用的藥物，病人總會想到藥丸。小分子化合物的研發已足夠成熟，大多數藥品都可以做成口服制劑。不過無論是像胰島素這樣的小型穩定蛋白質還是像單克隆抗體（單抗）那樣復雜的蛋白質，都因分子量太大無法簡單口服，需要通過其他方式給藥。

　　另一方面，單抗或者其他大型蛋白類藥品的臨床應用卻越來越廣。盡管單抗一度主要用于治療自身免疫性疾病和癌癥（如治療類風濕的阿達木單抗、治療乳腺癌的赫賽汀），許多其他治療領域正陸續被開發。例如，已上市治療哮喘的奧馬珠單抗（商品名索雷爾Xolair），治療高膽固醇血癥的PCSK9s和治療偏頭疼的CGRPs也在后期的臨床試驗中。其他治療糖尿病、阿爾茨海默癥等疾病的藥物也在陸續研發中。

　　單抗的興起和廣泛應用

　　單抗最初用于癌癥和自身免疫性疾病的治療，但目前的研發已拓展到心血管、胃腸道、呼吸和感染領域，適應癥可能從今天的115增加到160個，應用生物制劑的病人群體呈現多樣化趨勢。

　　同時，許多在研藥物會遇到技術瓶頸，需要重新考慮給藥方式。這些藥品往往很精細，會黏在容器上（特別是那些標準的彈簧自主注射器）。這些藥物濃度雖低但用量很大，同時降解速度也快，可以說這是形態優良單抗時代的終結。

　　我們相信如今正在開發的所有蛋白質中有15-20%面臨劑型挑戰。在研發早期，這個數字會更高。面臨劑型挑戰的藥企在研發初期就應考慮如何給藥，甚至在分子工程早期就應考慮，不然，就算FDA獲批，銷售也會欠佳。

　　同樣重要的是，隨著靶向治療病種的增加，藥企試圖將藥物直接輸送到身體的相應位置。不過這非常難以實現，如直達肺部或穿越血腦屏障。這是目前生物制劑在治療精神和神經類疾病中所面臨的最大阻礙。比如近期ArmaGen和希雷公司簽署一項有關酶置換療法的合作，該療法將穿越血腦屏障，治療由亨氏綜合征引起的進行性神經并發癥。此外，納米顆粒研發也很熱，如輝瑞、羅氏、默克和其他一些藥企近期與Bind Therapeutics公司簽署合作，利用新興企業的納米技術平臺開發靶向給藥的產品。

　　創新給藥方式將使藥企從多方面獲益。首先，他們的藥品將更精準定位作用靶點。其次，他們能讓患者更容易地自行給藥。再次，由于藥品服用更加簡便，病人接受度會提升。最后，病人堅持服藥及藥品忠誠度也會提高。

　　新療法的益處

　　給藥策略考慮周全，將使生物制藥企業從多方面獲益：更多病人群體，更好遵醫囑，及更低的成本。

　　自行給藥的發展帶來了關于病人接受度、堅持服藥、遵醫囑等諸多問題。習慣口服的病人會堅持自己注射單抗嗎？約四分之一的類風濕患者因為疼痛和自我注射的壓力而拒絕或者推遲使用生物制劑。病人若無癥狀，或從未打針輸液，則更可能拒絕生物制劑。例如，慢性高膽固醇血癥患者會比類風濕患者更不愿意采用自我注射。老弱病人和兒童在使用時還會有特殊注意事項。

　　隨著推動生物類似物法規的出臺，及病人和醫療保險機構對藥品價值定位的更高要求，我們相信給藥方式的創新會成為一個日益重要的差異化標志。以胰島素為例，幾乎沒有療效的原因讓病人會偏好某種胰島素，而給藥器械就成了競爭的基礎。我們認為，生物類似物的蓬勃發展很可能要仰賴給藥方式的突破。類風濕用藥市場在2014達80億美金，為諸多藥企提供了施展武藝的平臺。無論像雅培（修美樂的原研廠商）和安進（恩利的原研廠商）這樣的市場領導者，抑或是像楊森生物（戈利木單抗）的新進入者，都在給藥方面推陳出新吸引類風濕患者和醫生。同樣，銀屑病和人生長激素市場也開始更多圍繞醫療器械進行競爭。例如，默克雪蘭諾發明了一種智能注射器，可以提前確定思真（重組人生長激素）的用量，以爭取兒童生長激素缺乏癥的市場份額。

　　隨著自行給藥療法擴展到神經系統，心血管和代謝性疾病，解決病人的醫從性變得愈加重要。創新的設計可以簡單到預混或預灌封注射器，或者開發低注射頻率的劑型。

　　一種給藥策略

　　我們的經驗顯示，藥企和生物技術公司的高管們需要對給藥方式有著同藥品研發一樣清晰的思考。艾意凱曾開展過一項涉及全球前20生物藥企的調研，結果顯示病人接受度和持續使用是最大的挑戰，不過這可以通過新的給藥技術來解決。雖然這些高管們意識到他們需要這樣一個戰略，但很少有人知道怎么去開發。

　　有如下因素供參考：

　　1. 給藥策略對你的公司重要嗎？

　　如果你對以下問題的回答是"是的"，那給藥策略對你公司的重要性不言而喻：你們在競爭激烈的市場中是否已有自行給藥的生物制劑，抑或有計劃進入該市場？你們是否有產品用在有特殊需求的病人群體中，如老年人、兒童、甚至是不喜歡注射的病人？另外，你們的在研產品中是否有生物制劑面臨如凍干、濃縮、阻斷或凝結等劑型挑戰？

　　2. 你需要一次性解決方案還是給藥技術平臺？

　　問題的關鍵是權衡前期成本和整體收益。對只有一兩個藥品可以受益于創新技術的公司而言，前期成本很可能超過未來收益。而對于有著全產品線的公司來說，收益規模使技術創新不僅可行而且超值。

　　3. 哪些給藥技術對你們的在研藥品至關重要？

　　你們公司的在研產品是否都是自行注射，使你們能從最先進的給藥技術中獲益呢？或者你們大部分研藥物都以輸液形式給藥？你是否能重點開發一到兩個技術，最小化前期而最大化可獲得收益？你們怎樣保證實施的戰略可以優化產品線？如何以最佳的流程和管理模式實施該戰略？

　　盡管僅有一兩種藥品面臨給藥挑戰的公司可以找到一次性的解決方案，許多公司往往需要更寬泛的給藥戰略。知名的案例莫過于羅氏在癌癥治療中的創新給藥方式。羅氏設計出微型輸液器輸送腫瘤藥，讓病人可以在家治療。這使得羅氏在生物類似物的競爭中脫穎而出，也解決了病人想要在家里而不是去診所治療的需求。

　　找到合適的給藥方式至關重要，但絕非易事。生物制藥公司高管需要在FDA申請前期就考慮給藥方式可能存在的挑戰，并找出最適合在研產品的給藥方式。那些只考慮治療方式本身，而忽視解決病人如何用藥和遵醫囑的公司會在研發后期遇到風險。相反，那些走在給藥技術前沿的公司，如應用納米技術和微粒等新劑型或使用如微型針和微型注射器等新器械，將成為未來的贏家。