RLS的發病機制尚不清，有人報道1/3病人有家族史，故考慮發病與遺傳有一定關系。孕期高發病率常與靜脈閉塞的程度有關；貧血時發病率高可能與深部組織局部貧血有關。
國內石福銘認為，中樞神經系統黑質紋狀體通路多巴胺功能低下，是重要致病因素。腦脊液（CSF）中鐵蛋白及轉鐵蛋白均降低，顱腦MRI示黑質、殼核中鐵含量下降（Allen，2001），且RLS常繼發于缺鐵性貧血、妊娠、葉酸和維生素B12缺乏，認為鐵缺乏所致多巴胺合成減少及D2受體功能低下與RLS有一定關系。
已證實部分患者感覺及運動傳導速度有異常、神經活檢有輕度軸突萎縮。表明周圍神經受損是另一重要病因，本病常發生于腰骶神經根及其他周圍神經病。
另外，某些交感神經功能異常或全身性疾病如尿毒癥、糖尿病、癌癥、風濕性關節炎、甲狀腺功能減退等可并發本病，推測與繼發性血管病變致局部代謝產物堆積，引起缺血缺氧有關，腿部活動使血循環改善，故癥狀緩解。