細胞信號通路與癌癥治療

　　2月16日的SCIENCESIGNALING為細胞信號通路與癌癥治療的專輯，發表了編者案“當細胞生物學遇到癌癥治療”，介紹本期和往期該雜志發表的關于細胞信號通路領域相關癌癥治療方面的內容，在這方面做了一個很好的概括。

　　生長和分化的細胞，包括癌細胞對代謝要求很高，因為它們必須建立新的蛋白質、膜和核酸。干擾細胞代謝和高分子生物合成的藥物可以觸發不同類型的細胞壓力信號通路，比如那些涉及蛋白毒性的壓力。而后未折疊的蛋白積累會引起內質網壓力。細胞對應蛋白毒性壓力會產生溫度、氧化和內質網營養缺失等細胞整體壓力。細胞整體壓力抑制大不凡的蛋白質翻譯，大部分都由壓力活化轉錄因子ATF4調節。持續的蛋白毒性壓力會導致細胞死亡。

　　1藥物ONC201

　　在本期SCIENCESIGNALING中Kline 和Ishizawa等人的研究顯示ONC201，一個已經在臨床實驗的藥物，在血液癌癥和固體癌癥來源的細胞中，都通過引起整體細胞壓力引起細胞死亡。這兩篇文章顯示ONC201誘導ATF4的活化，這在固體腫瘤中增加了編碼死亡受體基因和它的配體的表達，在淋巴瘤和白血病細胞中抑制生長促進激酶復合體mTORC1。ONC201引發的凋亡并不需要在很多腫瘤中突變的腫瘤抑制因子和轉錄因子p53的活性。

　　2HER2陽性與內質網

　　細胞適應內質網壓力的一個方法是增加一個稱為內質網相關降解的過程。這個過程通過將它們轉運出內質網并作為蛋白酶體的降解目標。Singh等發現生長受體HER2陽性的乳腺癌細胞會增加內質網壓力的信號通路并增加內質網相關降解而生存下來。因為HER2的信號促進蛋白質合成，當細胞出現嚴重的蛋白毒性壓力的時候，內質網相關降解受阻。用藥物阻斷在HER2陽性細胞的這一途徑，會引起細胞的死亡。

　　3PI3K-AKT通路

　　生長因子信號通路刺激磷酸肌醇3-激酶（PI3K）-AKT通路。在營養豐富的時候活化這個通路會激活mTOR激酶的活性，作為mTORC1復合物的一部分通過磷酸化轉錄因子4EBF1來促進蛋白轉錄。腫瘤細胞內在的或獲得性抗性限制了抑制mTORC1活性或PI3K-AKT通路的藥物的臨床應用。Hsieh等人發現4EBP1的表達的內在差異和蛋白合成率，和細胞致瘤的傾向以及在小鼠中以mTOR為靶、人中以PI3K為靶的治療抗性相關。上皮細胞癌變，往往有較高的4EBP1豐度和較低的蛋白質合成率。這些數據解釋了為什么靶向這個信號通路的藥物在治療前列腺癌中是無效的，盡管在培養細胞中顯示藥物抗性和4EBP1丟失和較高的蛋白質合成率是相關的。這項研究突出了了解特定癌癥細胞特異性并優化治療方法的重要性。

　　4SYNJ2基因

　　到達細胞膜的跨膜受體并不永久地呆在那里，而是經歷了動態的內吞作用和循環回到細胞表面或者進入溶酶體降解。Ben-Chetrit的研究發現很多侵襲性乳腺癌腫瘤患者SYNJ2表達增加，該基因編碼脂質磷酸酶synaptojanin 2。響應表皮生長因子EGF，SYNJ2位于和細胞侵襲性行為相關的片狀偽足和侵襲偽足處，是EGF激活受體促進細胞遷移的區域。敲除SYNJ2基因抑制了EGF再循環到細胞表面，在培養的乳腺癌細胞中減少了侵襲行為。當移植到小鼠體內時，乳腺癌細胞表達一個磷酸酶缺乏的SYNJ2突變，產生較小的、較少轉移性的腫瘤。讓人鼓舞的是，在化合物篩選中已經鑒定了SYNJ2抑制劑在三維培養細胞系中降低了細胞的侵襲，中表明它可能以SYNJ2為靶標從而防止乳腺癌轉移。

　　5激酶BRAF

　　除了內吞和轉運受體，內涵體也可以作為組織信號復合物的地方。激酶BRAF通常是由生長因子信號通路激活，這種激酶的突變導致結腸癌。Margalef等發現內涵體相關激酶TAK1將另外一個蛋白酶水解片段激酶IKKα磷酸化，BRAF突變的結腸細胞需要TAK1調節的IKKα的磷酸化為了轉移和增殖裂解產物。內涵體是個酸性的場所，酸化抑制了IKKα的磷酸化、裂解產物和細胞死亡。這個研究反應了內涵體和核因子κB (NF-κB) 以及由BRAF激活的蛋白激酶途徑意想不到的關系。

　　信號通路與新療法

　　這些研究不僅強調了能夠殺死癌細胞或阻止其增殖的化合物的重要性，也讓大家了解它們如何工作，以確定癌癥患者最有可能響應的一個特定治療。此外這些文章是使用一個分子理解與細胞壓力反應相關的信號通路事件的例子，會影響新的治療方法或是發展更有效的組合治療法。