結直腸癌（CRC）的常見腫瘤標志物

　　結直腸癌（colorectalcancer,CRC ）是威脅人類健康的主要惡性腫瘤之一，其發病率和死亡率均呈逐年上升趨勢。據統計，我國2010-2014年結腸癌和直腸癌5年生存率分別為57.6%和56.9%。越來越多的證據表明，CRC不是單一、一致的疾病類型，而是由一系列基因改變組成的分子異構疾病。傳統的病理分期如TNM分期或Dukes分期，是根據腫瘤浸潤腸壁的深度、淋巴結轉移及遠處轉移情況進行分期，未考慮腫瘤的異質性，具有一定的局限性。

　　隨著分子檢測手段從實驗研究進入臨床應用，CRC已經跨入“分子診斷和治療”的時代。分子標志物能夠協助CRC的診斷、分期、判斷預后和指導臨床治療。目前關于新型分子標志物的研究較多，現總結其中較為常見的分子標志物為大家分享。

KRAS/NRAS

　　RAS基因是人類腫瘤中常見的癌基因，RAS基因家族由ＨRAS、KRAS和ＮRAS組成。CRC中KRAS突變率為30％～45％，NRAS突變率約為４％。研究顯示KRAS突變可以導致EGF／RAS／RAF／ERK信號通路不受EGFR的影響而持續激活，患者表現為抗EGFR治療無效，甚至是有害。而RAS野生型的晚期CRC患者能從抗EGFR治療中明確獲益，患者的總生存時間顯著延長。尤其在左半CRC患者中，化療聯合抗EGFR治療，患者的中位總生存期可達55個月甚至以上。在FOLFOX化療方案加減西妥昔單抗的治療中，KRAS也可作為預后不良的分子標志物。進一步有研究顯示，在RAS突變或罕見RAS、BRAF突變的患者中，西妥昔單抗的加入并無顯著有害。

BRAF

　　BRAF是EGFR信號通路RAS／RAF／MEK／MRK／MAPK中重要的轉導因子，參與調控細胞生長、分化和凋亡等多種生理過程。CRC中BRAF突變率為5％～15％，BRAF突變與近端結腸和ＭＳＩ相關。BRAF V600E突變常發生于MSI和高CIMP患者，BRAF V600E突變的轉移性CRC患者預后差，非BRAF V600E突變的轉移性CRC患者預后良好。但目前缺乏足夠的證據支持BRAF V600E可作為抗EGFR治療療效預測的分子標志物。研究人員通過對Ⅲ期CRC患者的復發情況分析，BRAF可作為癌癥復發的分子標志物，BRAF突變型CRC患者癌癥復發率更高。

PI3KCA

　　PI3KCA為PI3K的催化亞基，參與PI3K／PTEN／Akt／mTOR信號通路的調控，是EGFR的下游信號分子。CRC中PIK3CA突變率為15％～20％，約80％的PIK3CA突變位于第９外顯子和第20外顯子，PIK3CA突變型CRC患者預后較差。與同基因野生型細胞相比，PIK3CA突變型CRC將更多的谷氨酰胺轉化為α－酮戊二酸，以補充三羧酸循環并產生ATP，表明靶向谷氨酰胺代謝可能是治療PIK3CA突變型CRC患者的有效方法。越來越多的研究表明，阿司匹林對控制CRC總體死亡率的益處可能在PIK3CA突變型CRC中更為顯著。

HER-2

　　HER-2是編碼185kDa質膜結合的酪氨酸激酶受體的原癌基因，研究顯示在CRC中約５％顯示細胞膜過度表達HER-2，30％細胞質中過度表達HER-2。HER-2擴增可能是CRC中MEK-Akt途徑激活的替代驅動。在HER-2陽性轉移性CRC患者中，曲妥珠單抗和拉帕替尼的聯合治療具有良好的耐受性和活性。HER-2突變的MSI CRC易受不可逆pan-HER阻斷。伴有Lynch綜合征或Lynch-like CRC，一般以BRAF V600E缺失為特征，但近期研究表明HER-2L755S突變的MSI CRC依賴于HER-2信號傳導，Lynch綜合征和Lynch-like CRC的更全面的鑒定需要包括HER-2的突變分析。

CEA

　　血清CEA表達水平是目前結直腸癌術前診斷、分期、指導治療和預測復發轉移中最常用、最有價值的腫瘤標志物。研究表明，術前檢測血清CEA表達水平可以改善Ⅱ期結腸癌分期潛力；手術切除結直腸癌原發腫瘤后，CEA表達水平正常的患者預后最好；且術前血清CEA表達水平高的患者5年無病生存率較低，CEA監測腫瘤復發靈敏度為92.3%，特異性為96.1%。另外，將1534例結直腸癌患者術前血清CEA表達水平分為5級：0~1.50、1.50~2.30、2.30~3.98、3.98~8.02、8.02~最大值（ng/mL）；分級每增加一級，患者預后逐漸惡化，甚至在正常范圍內，分級仍可影響結直腸癌的預后。

　　研究表明，結直腸癌輔助化療開始后，CEA表達水平會出現短暫的激增，并不表示預后較差。CEA表達水平升高的患者復發和轉移的風險更大，特別是術后12個月。對于可切除結直腸癌肝轉移患者術前行新輔助化學治療，CEA表達水平減低與無復發生存和總體生存相關。可切除結直腸癌肝轉移患者，術后CEA表達水平≥15 ng/mL是預測腫瘤復發的良好指標，尤其對術后前6個月內的CEA表達水平檢測。血清CEA表達水平顯著增高發生肝轉移的風險增加。可溶性CEA可通過STAT3（signal transducers and activators of transcription 3）和AKT1-mTORC1（protein kinase beta1-mechanistic target of rapamycin complex 1）信號通路激活成纖維細胞，促進其向癌癥相關成纖維細胞表型的轉變，直接啟動表達CEA的癌細胞的遠處轉移。CEA和上皮鈣黏附素被認為是監測轉移性結直腸癌的獨立腫瘤標志物，CEA過表達改變了p120連環蛋白的剪接，引起可溶性上皮鈣黏附素的釋放。有研究建議，把抗CEA的單克隆或單鏈抗體作為抗癌藥物或是放射性同位素的載體治療癌癥。

MSI-H

　　高度微衛星不穩定性（MSI-H）的癌癥是由于DNA錯配修復（MMR）基因的突變和/或啟動子區域高度甲基化導致的，MMR基因正是通過糾正堿基對在DNA復制過程中出現的任何錯配/錯誤來編碼正常的蛋白，錯配修復缺陷（dMMR）會導致基因組發生10-100倍或更高的遺傳突變頻率，最終導致MSI-H的超突變腫瘤發生。

　　MSI-H/dMMR的實體腫瘤通常具有免疫原性（immunogenic）和廣泛的T細胞浸潤性（T-cell infltration），從而使它們對免疫檢查點抑制劑（ICIs）的治療有較高的響應作用；MSI狀態并不能保證免疫檢查點抑制劑（ICIs）會起作用，但是能夠保證ICIs起作用時會有很高的療效。MSI存在于任何不能切除或轉移的，微衛星不穩定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）的成人或兒童實體腫瘤。結腸癌是常見的具有MSI-H變異可能性的腫瘤。

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