老年癡呆癥致病蛋白Aβ42結構得以解析

　　β-淀粉樣蛋白（Aβ），39-43個氨基酸組成，是大腦皮質老年斑的主要成分。可溶性二聚體可以有效削弱突觸結構和功能。這種二聚體是最小的突觸毒性物質，是引起阿爾茨海默病的重要物質。

　　APP序列斷裂形成的Aβ是一種未確定功能的跨膜糖蛋白。APP可以被α-, β-γ-蛋白酶分解；Aβ由β-蛋白酶和γ-蛋白酶的連續作用分解產生。γ蛋白酶產生Aβ的C端，切斷在APP跨膜區然后可以產生大量39-43個氨基酸的殘基亞型。最常見的殘基亞型是Aβ40和Aβ42。兩者之中，Aβ40更為常見，但是Aβ42與病情更相關。早發阿爾茨海默病被記錄到Aβ42增加，這與APP的變化有關。

　　最近，美國伊利諾伊大學（UIC）的研究人員，確定了Aβ42蛋白的分子結構。相關研究結果發表在五月四日的《Nature Structural and Molecular Biology》雜志。

　　本文通訊作者、UIC化學教授Yoshitaka Ishii指出，弄清淀粉樣纖維中Aβ42蛋白的物理結構，是了解“它是如何折疊不當，并聚集為有毒斑塊”的關鍵所在。

　　Ishii和他的同事們發現，在淀粉樣纖維中的Aβ42蛋白，會形成三平面結構（稱為β板片），它們以一種“S”型互相來回翻轉板片。他們還發現，蛋白質上的最后一個氨基酸可在第一次S型翻轉時，與一個氨基酸形成一種“鹽橋”，從而使結構穩定。鹽橋是帶正電荷和負電荷的分子或一個分子各部分之間的一個鍵。

　　Aβ42的三維結構明顯不同于Aβ40——化學性質相似、更豐富的一種蛋白質，也與阿爾茨海默病有關。Aβ40缺乏最后一個氨基酸，這個氨基酸攜帶形成鹽橋所需的負電荷。

　　Ishii說：“這就解釋了為什么Aβ42不與Aβ40相互作用，或將其招募到對神經細胞有毒性的斑塊中。”

　　Ishii說：“Aβ42的結構特點和折疊表現，對阿爾茨海默病及其他神經退行性疾病的淀粉樣蛋白蔓延，提供了一個新的視角。我們所設計的針對Aβ40的藥物，可能對毒性更大的Aβ42蛋白不怎么有效。”

　　Aβ42蛋白的化學性質——尤其是它極端的厭水，為化學家和結構生物學家提出了一個嚴峻的挑戰。Ishii說：“有許多實驗室一直致力于這一問題，我的研究生Yiling Xiao闡明了它的結構，我對這項工作感到非常自豪。”Yiling Xiao是這項研究的第一作者。