聯合免疫療法：對腫瘤的三重打擊

　　盡管單一的免疫檢驗點抑制劑作為腫瘤免疫治療，顯示出了的好的前景和希望。然而，最近有數據顯示，將這些抑制劑聯合使用，可能再加上其他的治療方法，例如，放療，將可以取得更大的成功。Nature雜志上報道，Minn和其同事們發現，聯合抗體（分別靶向細胞程序性死亡蛋白1（PD1）配體1（PDL1）介導的和細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA4）介導的免疫檢驗點）和放療，可以通過不同的，非重復性的機制，有效地促進抗腫瘤免疫。

　　在22個轉移性黑色素瘤病人的一期臨床試驗中，一個單一的病變在照射后，采用了4輪CTLA4特異性單克隆抗體ipilimumab的治療。通過對非照射的黑色素瘤病變的分析，研究人員們發現，18%的病人有部分反應，另有18%的病人在治療后病情穩定，這些結果提示，在一部分病人中，放療和ipilimumab的聯合療法有有益的影響。然而，64%的病人是對治療抵抗的，病情仍在發展中。

　　為了研究清楚腫瘤的耐藥機制，研究人員們利用B6-F10黑色素瘤老鼠模型，在使用放療和CTLA抑制劑聯合治療后，他們觀察到了類似的反應比例。

　　完全緩解療法是依賴于CD8+ T細胞的，且最好的腫瘤耐藥的預報是，在腫瘤浸潤淋巴細胞群中（TIL），CD8+CD44+ T細胞和調節性T細胞(TReg)的比例(CD8/TReg ratio)升高失敗。盡管TReg 細胞的數量有所降低（在敏感性細胞中也有類似的發現），但CD8/TReg的比例并沒有升高，這是因為CD8+ T 細胞沒有累積。在耐藥腫瘤中，CD8+ T 細胞累積的缺陷是由于在黑色素瘤上PDL1的高表達引起的。在耐藥的乳腺癌細胞上和臨床試驗中，來源于轉移性多發黑色素瘤病人的耐藥細胞上，均可以發現一個相似的PDL1的高表達。

　　增高的PDL1可以促進T細胞的消耗（通過檢測PD1+EOMES+CD8+ T 細胞中的Ki67和顆粒酶B的表達可知），其逆轉可稱為復興。在敏感性細胞，放療和CTLA抑制劑聯合治療，可以升高復興細胞與消耗掉的CD8+ T細胞在TIL群中的比例。然而，在耐藥細胞，復興的CD8+ T細胞數目并沒有增高。但是，額外再添加PDL1特異性阻斷抗體后，復興的CD8+ TILs和CD8/TReg均有所增加。重要的是，黑色素瘤老鼠的完全緩解率從雙聯合治療的17%提高到了三項聯合治療的80%，即CTLA和PDL1（PD1）阻斷加放療。

　　進一步的分析表明，這三項的聯合治療是一種非重復的，互補的方式：PDL1阻斷療法復興了耗盡的CD8+ T細胞，CTLA4阻斷療法主要減少了TReg 的細胞數量，兩者加在一起，這些免疫檢驗點抑制劑增加了CD8/TReg 的比例，促進了TILs細胞的四周克隆擴增。放療的主要作用是多元化TILs的T細胞受體，塑造出擴增的外周細胞克隆。

　　值得注意的是，外周T細胞消耗和復興的標志，血液中CD8/TReg 的比例，可用來預測老鼠對治療的反應性。而且，在臨床試驗的病人中，預處理腫瘤活檢黑色瘤細胞中PDL1的高表達，與放療和ipilimumab 聯合治療后，持續的T細胞消耗，快速的疾病發展相關。

　　這些數據表明，腫瘤細胞上PDL1的高表達，是腫瘤細胞對放療加CTLA4阻斷劑治療的主導抵抗機制。這些數據支持探索一種治療方法，即將阻斷PDL1（或PD1）和CTLA及放療聯合起來，治療黑色素瘤和其他可能的實體瘤。

　　這篇文章最初發表在Nature Rev. Immunol雜志上(doi:10.1038/nri3844)。