腸道細菌誘發致盲眼病

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近日，《細胞》雜志刊發了一項來自中山大學中山眼科中心牽頭組織的最新研究成果。他們歷時8年，首次發現腸道細菌介導遺傳性視網膜疾病，并提出抗菌/腸道基因治療的全新防控方法。

“我們首次揭示了CRB1基因突變會破壞腸道和視網膜之間的屏障，導致腸道菌移行至視網膜，這顛覆了傳統上認為人類眼內無菌的認知。”論文共同通訊作者、中山大學中山眼科中心客座教授魏來告訴《中國科學報》，該研究成果將對遺傳性視網膜變性疾病的治療產生巨大的影響，有望為該領域帶來新的治療機會。

八年磨一劍

遺傳性視網膜變性疾病是一類嚴重的不可逆致盲疾病，多發病于兒童及青少年階段，約每2000人中有1人患病，迄今幾乎無藥可醫。

“先天性黑矇和視網膜色素變性是遺傳性視網膜變性疾病中較為常見的兩種疾病。”魏來表示，該疾病的產生和250多個基因相關，其中之一就是CRB1，但具體致病機制此前并不明確。

他說，先天性黑蒙從出生時開始發病，一般一歲前失明；而視網膜色素變性一般成年后開始發病，然后從視力模糊到失明會經歷10-20年的時間。“此類疾病易于診斷，卻難于治療。”

為了攻克這一眼疾，8年前，中山大學中山眼科中心研究團隊牽頭開啟了科研攻關。經過多年來的持續努力，終于實現突破：

他們首次揭示CRB1基因突變會破壞腸道和視網膜之間的屏障，導致腸道中的有害細菌進入視網膜，引起致盲眼病——遺傳性視網膜病變，并提出抗生素治療和基因治療或能有效預防、阻斷相關眼病的發生和進展。

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研究概覽圖。受訪者供圖

“雖然我們研究的眼病是一個罕見的致盲眼病，但卻是年輕工作年齡人群失明的重要原因，同時對于與衰老相關的疾病，如年齡相關性黃斑變性，也具有潛在意義。”論文共同通訊作者、美國國立衛生研究院眼科所臨床主任Richard Lee表示，通過證明腸道細菌有可能從腸道進入眼睛，這為我們打開了一個全新的研究途徑。

中山大學中山眼科中心主任、醫院院長林浩添表示，此次創新成果的突破，是魏來、張峰等教授團隊精誠合作、辛勤耕耘結出的碩果，也是中山大學中山眼科中心、眼病防治全國重點實驗室在高層次人才創新機制以及眼科領軍人才自主培養體系上的獨特優勢和卓越成效的最好體現。

一個意外發現

“我們的研究是由一個意外發現引發的。”

談及背后的研發故事，魏來介紹，八年前，一名學生在小鼠實驗中發現，對于在無菌環境下出生成長的Crb1基因突變小鼠，其視網膜病變的表型神奇消失，而回歸正常環境，小鼠的視網膜病變“卷土重來”。

眼內環境相對封閉，這些細菌從哪里來的？為什么細菌會出現在眼底？又是如何進入視網膜的？這個“意外”意義重大，讓魏來團隊腦洞大開。

在前期研究中，研究團隊發現，過往認為“人眼內部完全無菌”的說法并不準確。他們發現有7種細菌現身于視網膜變性區域，其中多達5種是已知的腸道細菌。于是，魏來團隊將目光聚焦于菌群豐富的腸道領域，然而，細菌究竟來自盲腸、結腸、直腸中的哪一部位呢？

“我們搜索到國際上關于CRB1基因表達的文章有上千篇，大多聚焦在眼睛，也有部分關注大腦，但鮮少有人留意到腸道領域。”魏來告訴《中國科學報》，經過大量的排查、驗證，最終發現CRB1表達在結腸的腸上皮細胞上。

論文共同第一作者、中山大學中山眼科中心博士研究生彭善珍告訴《中國科學報》，以往研究發現，CRB1基因僅在人類和小鼠的眼睛和大腦中表達，在視網膜和大腦之外的表達情況尚不明確。而研究團隊首次發現，CRB1基因還在結腸上皮細胞表達，構建起屏障結構，幫助對抗病原體和有害細菌。

“要在放大上萬倍的非常小的組織上捕捉到細菌，簡直就是大海撈針”。彭善珍表示，團隊通過染色標記的方法讓細菌“現身”。實驗發現，小鼠腸道的細菌突破了腸黏膜屏障，再進一步突破眼部血-視網膜屏障，最終進入到視網膜。經過全身抗生素治療把小鼠腸道大部分細菌去掉后，小鼠視網膜病變明顯出現了好轉。

為治療趟出兩條路

“作為一項基礎研究成果，該成果對臨床一線最大的意義在于，為CRB1相關遺傳性致盲眼病的治療帶來了希望。”論文共同通訊作者、中山大學中山眼科中心教授張峰表示，基于小鼠實驗，該研究提出，抗生素治療和基因治療或能有效預防、阻斷視網膜變性的發生和進展。

“但這只是研究，距離臨床實踐仍有很長的路要走。不建議遺傳性視網膜疾病患者盲目使用抗生素治療。”張峰強調。

據他介紹，CRB1是一種跨膜蛋白，在兩個細胞之間發揮連接作用，可以理解為它能讓細胞與細胞“手拉手”緊密相連，發揮屏障作用，一旦基因突變它無法發揮作用，細胞之間的屏障就會出現空缺或者漏洞。研究團隊首次揭示腸道菌可以遷移至視網膜，并參與其發病過程。

2013年，魏來作為高層次引進人才加入中山大學中山眼科中心；2019年，張峰加入中山大學中山眼科中心后，開始和魏來建立合作關系。

“在病灶中的細菌是少量的，發現并不是輕而易舉的事情，最開始需要耐心細致地將整個視網膜全部切片，一一檢測，時間和精力投入很大。”張峰坦言研究過程的艱辛，“我們和魏來團隊等開展了一系列排除和驗證實驗，最終發現是腸道屏障和血-視網膜外屏障的雙重屏障結構破壞導致的細菌易位。”

“該成果不僅預示著遺傳性視網膜變性疾病治療思路將發生巨大轉變，同時還為‘微生物-宿主免疫’參與其他慢性退行性疾病的發生發展提供新的線索，是跨學科研究領域的重大突破。”眼底病專家、中山大學中山眼科中心眼科急癥與眼外傷科主任李濤評價說。

記者了解到，這是中山大學中山眼科中心在《細胞》雜志上發表的首篇論文，也是為中山大學今年建校100周年送上的一份“賀禮”。